[发明专利]一种改良的索菲布韦制备方法

说明书

本发明提供一种改良的索菲布韦制备方法，所述方法采用(2'R)‑2'‑脱氧‑2'‑氟‑2'‑甲基脲苷等原料，在路易斯酸和碱存在下，在有机溶剂中反应，制得索菲布韦。本发明的方法具有反应条件温和、试剂使用安全、操作简便，后处理方便等优点，易用于工厂大生产。

技术领域

本发明涉及医药化工领域，具体地，涉及一种改良的索菲布韦制备方法。

背景技术

索菲布韦，化学名为(S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟代-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯，其结构式如下：

索菲布韦是吉利德研发推出的NS5B聚合酶抑制剂，可以用于治疗哺乳动物中的丙型肝炎感染，该药物目前已在多国上市销售，是一种治疗肝病效果显著的药物。

现有技术用于肝脏疾病的D型氨基酸化合物(CN 104470939A)公开了索菲布韦的一种制备方法，所述方法反应方式如下：

其公开的方法中需要使用叔丁基氯化镁，后处理中使用硅胶层析纯化，得到为白色粉末的索菲布韦，收率77％。叔丁基氯化镁作为格式试剂，易燃易爆的，不易于保存，同时该反应条件苛刻，该制备索菲布韦方法在工业生产中存在较大安全隐患，不易于工业化的生产。

发明内容

为了克服现有技术中制备索菲布韦存在的上述问题，开发出一种更为安全，适合于工业化生产的方法是非常有意义和急需的。

本发明人经过长期努力，通过多次实验，意外地发现一种能够克服上述所述问题的制备索菲布韦的方法。所述方法采用(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷和N-[(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-D-丙氨酸-1-异丙酯或其类似物等化合物为原料，在路易斯酸和碱存在的条件下进行反应。本发明提供的方案不采用易燃易爆的叔丁基氯化镁，具有反应条件温和、试剂保存方便、使用安全、操作简便，后处理方便等优点，易于实现原料药的工厂大生产，克服了现有合成索菲布韦方法不安全的缺点。

发明概述

本发明提供一种以(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷和，N-[(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-D-丙氨酸-1-异丙酯或其类似物等化合物为原料，和路易斯酸和碱存在的条件下制备索菲布韦的方法。

术语定义

本发明中“化合物Ⅰ”指(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷。

本发明中“化合物Ⅲ”指(S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟代-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯。

本发明中“化合物Ⅳ”指2-(((S)-(全氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸(S)-异丙酯。

本发明中“DIPEA”指二异丙基乙胺。

本发明中“DBU”指1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。

本发明中“eq”指摩尔当量比。

发明详述

本发明提供的改良的索菲布韦制备方法，具有如下的反应式：

所述方法包括：式Ⅰ所示的化合物Ⅰ，式Ⅱ所示的化合物Ⅱ，路易斯酸和碱在有机溶剂中进行反应，制备式Ⅲ所示的化合物Ⅲ，

其中，化合物Ⅱ中的R₁是离去基团，可以是三氟甲基；或