[发明专利]一种组合型渗透泵制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种组合型渗透泵制剂及其制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

渗透泵型控释制剂作为缓控释制剂的典型代表，是以渗透压作为释药动力，以零级释放动力学为特征的一种制剂技术，已成为目前国内外研究开发的热点。其中，渗透泵型控释片是口服渗透泵型控释制剂中最常见的剂型。

渗透泵制剂的研究始于20世纪50年代，发展于70年代，至今国外已有20余个上市产品，主要用于心脑血管疾病、糖尿病、尿失禁、抑郁症、镇痛等治疗。国内研发并生产的渗透泵片有硝苯地平控释片(商品名：欣然，上海现代制药股份有限公司)、格列吡嗪控释片(商品名：智唐，山东万杰高科技股份有限公司制药厂)、硫酸沙丁胺醇控释片(商品名：惠百释，北京中惠药业有限公司)、非洛地平控释片(商品名：立诺，合肥立方制药有限公司)和氯化钾缓释片(商品名：补达秀，广州迈特兴华制药长有限公司)，国外上市重要产品见如下表一。

表一国外上市渗透泵控释片重要产品

从渗透泵的发展来看，大致可分为三代：单室渗透泵、双室渗透泵、纵向多层渗透泵。绝大多数产品是由AlZA公司开发上市的。

单室渗透泵一般用于易溶性药物，是由片芯和包衣膜两部分组成，片芯是由药物和具有高渗透性物质组成，包衣膜多是由醋酸纤维素或乙基纤维素等高分子材料形成的刚性半透膜，半透膜上通常用激光或其他机械力打一个或多个释药小孔作为药物的输出通道。使用时片芯中的高渗性物质溶解后产生高渗透压，与半透膜外形成静压差，从而使水份进入速度与药物的混悬液或溶液释放速度相等。Liu等研究了硝苯地平与聚氧乙烯(PEO)制成的单室高分子渗透泵的释放情况，并对PEO的分子量和用量、KCl的用量、载药量、释药孔径以及膜组成等多个因素对释放的影响进行了考察。国内，王孝俊等以盐酸普罗帕酮为模型药物，以阿拉伯胶为主辅料，也制成了单层渗透泵控释片。但是，单室渗透泵控释片主要适用于水溶性好的药物，因而难以替代多室渗透泵片。

多室渗透泵至少由两层组成：含药层和助推层。含药层是由药物和渗透促进剂及助悬剂组成，动力室是由一种或几种可溶胀的高分子材料及渗透促进剂组成。使用时，水分由半透膜进入到片芯，使得含药层吸水软化，而助推层的高分子材料吸水膨胀，对药室产生挤压，使药物由释药小孔释放。保持渗透压恒定，即能保持水份进入片芯的速度恒定，进而使高分子材料吸水膨胀的速率恒定，达到释药速率恒定。因此双室渗透泵控释片同样需维持持久恒定的渗透压才能保证药物以恒定的速率释放。此外无论药物以溶剂或混悬液形式存在，均可被膨胀的助推层挤压出半透膜，不像单室渗透泵控释片在递送难容性药物时，出现渗透促进剂与药物分离，使药物残留在片芯的现象。所以多室渗透泵适用于各种类型的药物，与单室渗透泵控释片相比，其在难溶性药物递送方面有着更加明显的优势。人们习惯性的将单室渗透泵称为初级渗透泵。而目前成功上市的渗透泵制剂大多为双室渗透泵片。成功案例包括德国拜耳公司开发的硝苯地平双室型渗透泵片，美国辉瑞公司开发的格列吡嗪双室型控释片。可以说，双层渗透泵制剂技术是目前难溶性药物制成渗透泵型制剂最为成熟、最适宜工业化生产的方法。但双室渗透泵也存在缺陷，如药物残留量大，绝大多数已上市的双室渗透泵含量均在105～115％范围内，由于片芯死角，部分药物很难被推出，残留在片芯内。