[发明专利]一种制备(S)-2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙醇的方法

说明书

本发明涉及(S)‑2‑氯‑1‑(3,4‑二氟苯基)乙醇的制备方法。该方法采用金属作为催化剂，甲酸和三乙胺等作为氢供体，对2‑氯‑1‑(3，4‑二氟苯基)乙酮进行催化氢转移还原而得到光学纯的(S)‑2‑氯‑1‑(3，4‑二氟苯基)乙醇。该方法成本低，操作简便，适于工业化生产。

技术领域

本发明涉及制药领域，具体涉及抗血小板药替卡格雷的中间体(S)-2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙醇的制备方法。

背景技术

替卡格雷(Ticagrelor)是阿斯利康公司开发的一个新型抗血小板药物，于2011年被FDA批准上市。(S)-2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙醇是制备替卡格雷的有用中间体。迄今，只有中国专利申请200780028775.8和200780028624.2及其相关的同族专利公开了(S)-2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙醇的制备方法，该方法采用(S)-二苯基脯氨醇和硼酸三甲酯的复合物作为手性催化剂，采用硼烷二甲硫醚作为还原剂对2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙酮进行不对称还原。该方法的缺点在于：(1)(S)-二苯基脯氨醇的用量较大，且价格昂贵，提高了生产成本；(2)还原剂硼烷二甲硫醚价格昂贵，气味大，且毒性高，也不利于成本控制和工业化生产。因此，迫切地需要开发一个经济、环保的制备式(I)化合物的新方法。

发明内容

本发明提供了一种制备(S)-2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙醇(I)的方法：

该方法包括在氢供体和催化剂存在下使式(II)化合物还原的步骤：

其中所述催化剂为式(III)化合物：

其中M是Rh或Ir；X是氯、溴或碘；优选的式(IIIa)和式(IIIb)如下所示：

如上所述的氢供体是NR³R⁴R⁵和甲酸，或者[R³R⁴R⁵NH][OOCH]和任选存在的甲酸，或者[M’][OOCH]_n和甲酸，或者[M’][OOCH]_n，其中R³、R⁴和R⁵是C_1-6的烷基，优选的R³、R⁴和R⁵是乙基、丙基或丁基，最优选是乙基；M’是碱金属或碱土金属，优选是Na、Li或K，优选是Na；n是1或2，当M’是碱金属时，n是1，当M’是碱土金属时，n是2。当氢供体是NR³R⁴R⁵和甲酸时，优选三乙胺和甲酸；当氢供体是[R³R⁴R⁵NH][OOCH]和任选存在的甲酸时，优选[Et₃NH][OOCH]、有或无甲酸；当氢供体是[M’][OOCH]_n和甲酸时，优选NaOOCH和甲酸；当单独采用[M’][OOCH]_n作为氢供体时，优选甲酸钠。

采用本发明的方法可以获得光学纯的(S)-2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙醇。在此，“光学纯”指的是化合物的光学纯度是75-100％，优选92-99.5％，更优选96-99.5％。

式(II)化合物是已知的，其可按照中国专利申请200780028775.8中所描述的方法制备。某些式(III)化合物也是已知的，其可按照Pierre-Georges等人在From CatalysisCommunications,62,95-99；2015中所描述的方法来制备。

在本发明中，金属催化剂可以是预先制备好的(或者是商品化产物)，也可以在进行催化反应前临时配制而成。