[发明专利]BET蛋白抑制剂及其应用

说明书

本发明涉及抑制BET蛋白，特别是抑制BRD4的通式(I)化合物，及其用于过度增殖性疾病，主要是指预防或治疗肿瘤疾病、良性增生、炎性疾病、自身免疫疾病、败血症、病毒感染、血管疾病和神经性疾病。

技术领域

本发明涉及药物制备技术领域，特别是涉及用作一种或多种含溴结构域蛋白的抑制剂的化合物。

背景技术

表观遗传学(Epigenetic)是当前非常热门的药物发现主题之一。组蛋白乙酰化是表观遗传研究的重要组成部分。Bromodomain(BRD)是一类能够特异性识别组蛋白中乙酰化赖氨酸(KAc)的保守蛋白结构域，通过与乙酰化赖氨酸结合促使蛋白富集于特定的基因转录位点，改变RNA聚合酶II的活性，调节基因的转录表达(Kuc和Allis，Bioessays，1998，20：615-626)。

目前，人体内发现的61种BRD结构域存在于42种蛋白中，根据母蛋白功能的不同，BRD蛋白划分为8大家族，BET蛋白家族是BRD蛋白家族的第2类。BET蛋白包括BRD2、BRD3、BRD4和BRDT四个成员(Wu和Chiang，J.Biol.chem.，2007，282：13141-13145)。前三种广泛表达于所有机体细胞，后者仅限表达于睾丸组织。

BET蛋白在多种肿瘤中发挥重要作用。如造血系统肿瘤(急性髓细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、B细胞急性淋巴白血病等)，通过干扰BRD4与癌基因MYC的结合，可以抑制MYC的表达，进而引起肿瘤细胞凋亡。BET蛋白(BRD3或BRD4)和NUT(通常仅在睾丸中表达的蛋白)之间的融合导致鳞状细胞癌的攻击性形式，其被称作NUT中线癌(French，CancerGenet，Cytogenet.，2010，203：16-20)。该融合蛋白阻止细胞分化并促进增殖(Yan等人，Biol.Chem.，2011，286：27663-27675)，由此得到的体内模型的生长被BRD4-抑制剂抑制(Fil ppakepoulos等人，Nature，2010，468：1067-1073)。

BET蛋白更广泛的生物学功能已在很多文献中报道。包含溴结构域的蛋白参与转录调控，导致癌基因重排，得到高致癌的融合蛋白，这在多种恶性癌症的发展中发挥重要的作用。此外，溴结构域还包含蛋白调节核因子-kB(NF-kB)，这是一种介导的炎症反应关键转录因子。他们还参与病毒基因组的复制和调节某些病毒蛋白的转录。综上所述，靶向这些蛋白对于发展靶向癌症，炎症和病毒感染的新的治疗策略可能是有益的。目前已有针对这一受体的小分子抑制剂进入临床阶段，其主要用于癌症及自身免疫疾病的治疗。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一类新的BET蛋白抑制剂化合物或其可药用的盐。

本发明的目的之二是提供该类化合物作为新型BET蛋白抑制剂在制备预防或治疗与BET蛋白相关疾病的药物中的用途，主要是指预防或治疗肿瘤疾病、良性增生、炎性疾病、自身免疫疾病、败血症、病毒感染、血管疾病和神经性疾病。所述预防或治疗肿瘤疾病包括但不限于急性髓性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、B细胞急性淋巴白血病、中线癌、神经胶质瘤、实体瘤、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、宫颈癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤等。

为实现上述目的，本发明提供了如下通式I表示的衍生物或其可药用的盐：

其中：

A环为芳基或杂芳基；

R₁代表氢、卤素、C₁-C₃的烷基、C₁-C₃的烷氧基；

R₂代表甲基、三氟甲基、氰基、卤素；

Y代表

X，Z，U，V，W分别代表C或N；