[发明专利]CARF在经典Wnt信号通路中的功能

说明书

本发明属于生命科学中化学生物学研究领域，具体涉及CARF在经典Wnt信号通路中的功能。本发明首次揭示了CARF调控经典Wnt信号通路的作用机理以及CARF在斑马鱼中通过经典Wnt信号通路所产生的生物学功能。为靶向治疗Wnt信号通路异常失活或异常激活相关的疾病提供了全新的思路及潜在的药靶。

技术领域

本发明属于生命科学中化学生物学研究领域，具体涉及CARF在经典Wnt信号通路中的功能。

背景技术

Wnt信号通路是一条在真核生物中高度保守的信号转导途径，在细胞增殖与分化、极化和迁移、凋亡与抗凋亡等命运决定过程中发挥关键作用。Wnt信号通路对于胚胎发育和器官组织的正常功能维持都有及其重要意义。在胚胎早期发育中，Wnt信号的紊乱会导致多种发育缺陷；而在成体中，Wnt信号转导途径的失调则与多种疾病的发生发展密切相关。

Wnt蛋白在分泌细胞中生成、并经过一系列修饰成为有活性的蛋白后才被分泌到细胞外，结合自身或邻近细胞的受体，启动一系列信号传递过程。在没有Wnt配体存在时，也即是“静息状态”下，APC、GSK3β、Axin、CK1和β-TrCP等形成多元降解复合体，招募β-catenin，使其磷酸化、泛素化进而被降解，使得细胞内的游离β-catenin维持在较低的水平。在Wnt存在时，Wnt蛋白与受体分子Frizzled和LRP5/6结合，招募下游信号分子Dvl上膜进而促使了LRP5/6的磷酸化。磷酸化后的LRP5/6进一步招募了Axin上膜，同时Axin携带GSK3、CK1上膜，这些分子与LRP5/6的胞内区域结合，导致其进一步磷酸化从而会招募更多的细胞质内的Axin-GSK3-CK1结合到受体LRP5/6胞内区进行信号放大。胞质中降解复合体的解散使得β-catenin“逃脱”被降解的命运，累积的β-catenin入核与TCF/LEF转录因子形成转录复合体启动下游靶基因的表达。

经典Wnt信号通路下游靶基因种类繁多，功能多样，至少有20种靶基因可以激活肿瘤细胞的增生，如c-myc，cyclinD1，Survivin等都直接参与了细胞的生长、增殖、血管形成等生理过程，而这些过程都是肿瘤发生发展过程中的关键事件。在众多靶基因中，c-myc更是熟知的原癌基因。可想而知，Wnt/β-catenin经典信号通路异常活化与癌症有着紧密联系。已知结肠癌、乳腺癌、肝癌、肺癌等十几种高发性癌症都与Wnt信号通路的异常活化有关。已知90％以上的结肠癌都存在Wnt信号通路活化，其中80％以上散发性息肉腺瘤综合症都与APC突变有关；而肝癌中存在较大比例的Axin突变；此外β-catenin的功能获得性突变在肝癌、胃癌、胆囊癌等多种肿瘤中都有发现。

经典Wnt信号转导途径与肿瘤和疾病有广泛联系，因此通过干预Wnt信号通路来治疗相关疾病具有重要的临床意义。

但目前本领域的进展还不显著，临床药物中真正针对于经典Wnt信号通路的还很少，对其作用靶点和机理进行阐释的更是凤毛麟角。因此，发现经典Wnt信号通路的小分子抑制剂，确定其作用靶点并阐释该靶点在Wnt信号通路中的新功能对于相关疾病的分子靶向治疗具有广阔的应用前景。

发明内容

为了克服现有技术中所存在的问题，本发明的目的在于提供CARF在经典Wnt信号通路中的功能。

为了实现上述目的以及其他相关目的，本发明采用如下技术方案：

本发明的第一方面提供了CARF作为药物调控经典Wnt信号途径的作用靶点的用途。

优选地，所述调控包括正向调控和负向调控。

本发明的第二方面提供了CARF作为作用靶点用于筛选调控经典Wnt信号途径的药物的用途。

优选地，所述调控包括正向调控和负向调控。