[发明专利]咯哌丁胺衍生物及其在制备治疗混合谱系白血病的药物中的应用

说明书

本发明涉及下式I所示的洛哌丁胺衍生物或其药学上可接受的盐、其制备方法、包含其的药物组合物，以及以下通式II所示的洛哌丁胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗MLL白血病的药物中的用途。本发明的化合物来源可靠，稳定，且安全性高。

技术领域

本发明属于医药技术领域。具体涉及一类洛哌丁胺(Loperamide)衍生物以及其在制备治疗混合谱系白血病(MLL)的药物中的应用。

背景技术

混合谱系白血病(Mixed Lineage Leukemia,MLL)基因位于11q23染色体，编码表达分子量大小约为431kDa的MLL蛋白。MLL白血病以MLL基因重排为特征，相对其他类型白血病而言进展迅速，恶性程度高，具有独特的生物学特征和临床特性。表现为白细胞明显升高，肝、脾、淋巴结肿大及中枢神经系统受累等。且MLL白血病患者的完全缓解率低，对常规化疗不敏感，生存期短，预后非常差。尽管有多种新型的治疗手段，如对异基因造血干细胞移植等，MLL白血病患者也只有35％的5年生存率。目前，MLL白血病被认为是一种独特的疾病，WHO已将其单独列为11q23/MLL白血病(Vardiman等，Blood,2002，100(7),2292-302；Schoch等，Blood，2003,102(7)，2395-402)。

MLL蛋白对血细胞生成和成人干细胞的自我更新有重要作用。野生型MLL蛋白通过其C端SET结构域的甲基转移酶(HMT)活性对组蛋白H3的第4位赖氨酸进行甲基化修饰，从而调控下游靶基因表达。MLL蛋白的靶基因如MEIS1、HOX基因家族等，均与细胞的自我更新、增殖和分化有关。

11q23染色体易位导致MLL基因断裂，并与易位后的其他基因发生融合(重排)，编码产生MLL融合蛋白。超过100种该类基因易位已经被报道，其中大于70个伙伴基因已经被证实。表达的MLL1蛋白通过其N端区域与其中一种伙伴蛋白融合形成嵌合致癌蛋白，使其功能出现异常。如MLL-AF9、MLL-AF4及MLL-ENL等融合蛋白能通过招募DOT1L蛋白，催化H3K79me2，上调HOX基因群及MEIS1等基因，致使白血病细胞分化阻断，最终导致急性白血病的发生。此外，MLL融合蛋白还能通过激活组蛋白乙酰化或形成二聚体对下游基因进行调控，从而诱发白血病。

研究表明，MLL融合蛋白致癌功能依赖其与menin蛋白的相互作用。Menin是肿瘤抑制基因MEN1(multiple endocrine neoplasia type 1，多发性内分泌肿瘤1型)所编码的蛋白(Eguchi等，Int J Hematol 2003,78,390-401)。Menin负责调控内分泌器官的细胞生长，其功能失调可以导致多种内分泌器官肿瘤的产生，如甲状腺瘤、胰腺癌、脑垂体瘤等。在MLL白血病中，menin则作为致癌基因辅助因子与MLL1融合蛋白相结合，上调Hox、Meis1等与造血相关的靶基因的转录，促进急性白血病的发生(Huang等，Nature 2012,482,542-6)。大量工作表明，破坏menin-MLL的相互作用导致MLL融合蛋白的致癌能力丧失。Grembecka等首次报道了menin-MLL相互作用界面的小分子抑制剂MI-2，后续又推出了一系列结构优化的活性更强的抑制剂。该系列抑制剂在首先在MLL白血病细胞及小鼠模型上显示出了很好的治疗效果(Grembecka等，Nature Chemical Biology，2012，8，227-284)。

如前所述，目前常规的治疗方法对MLL白血病的疗效都很差,而menin-MLL的相互作用对于MLL融合蛋白的致癌性功能是必须的，其相互作用界面被认为是一类理想的MLL白血病治疗靶标。虽然menin与野生型MLL和MLL融合蛋白存在相同的相互作用界面，能够被menin-MLL抑制剂同时破坏。但最新的研究显示，在正常的造血系统发育过程中MLL1的功能并不依赖于其与menin蛋白的相互作用，因此，破坏menin-MLL相互作用的抑制剂并不会对正常的造血系统功能造成负面影响。针对该靶点设计抑制剂与MLL融合蛋白竞争结合menin，破坏两者相互作用，可以为治疗MLL白血病提供安全且高选择性的药物先导结构。

发明内容