[发明专利]噁喹酸的新晶型II、其制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及噁喹酸(1-乙基-6,7-亚甲二氧基-4-喹诺酮-3-羧酸)的新晶型II、其制备方法及其应用。

背景技术

一种药物活性成分的不同固体形式可以有不同的特性，并且能够提供某些优点，例如在稳定性、溶解性或生物利用度方面。新的固体形式的发现为原料药的储存、或改进活性成分的药物剂型的特性提供了可能。

噁喹酸(Oxolinic Acid，简称OA)，别名奥索利酸、1-乙基-6,7-亚甲二氧基-4-喹诺酮-3-羧酸，CAS号:14698-29-4，其结构式为：

噁喹酸属于喹诺酮类抗菌药物，特别是对革兰氏阴性菌和支原体有很强的抗菌活性，已成为防治鱼类病害的主要抗菌药物。

WO201230284 A1公开了一锅法合成噁喹酸的制备方法。该专利没有对晶型进行详细的研究。

目前可从Sigma公司购买得到的噁喹酸(货号：O0877-25G)是一种晶型(在本文中命名为晶型I)，但是该噁喹酸晶型I的纯度低于99％，稳定性较差。

发明内容

因此，本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术中噁喹酸晶型I的纯度低、稳定性差等缺陷，提供一种噁喹酸的新晶型II。本发明的噁喹酸的新晶型II相比于现有技术的噁喹酸晶型I，具有更高的纯度和更好的稳定性等优点，更加符合药物生产的质量要求，便于长期保存，可应用于药物的生产、标准品的制备等方面。

本发明的一个目的是提供一种噁喹酸晶型II。所述噁喹酸晶型II在使用辐射源为Cu-Kα的X射线粉末衍射图中，在衍射角2θ为10.22°和27.28°处有特征吸收峰，2θ的误差范围为±0.2°。在一实施方式中，前述的噁喹酸的晶型II的特征吸收衍射峰相对强度大于90％。

在一实施方式中，所述噁喹酸晶型II在使用辐射源为Cu-Kα的X射线粉末衍射图中，在衍射角2θ为10.22°、24.75°和27.28°处有特征吸收峰，2θ的误差范围为±0.2°。在一实施方式中，前述的噁喹酸的晶型II的特征吸收衍射峰相对强度大于40％。

在一实施方式中，所述噁喹酸晶型II在使用辐射源为Cu-Kα的X射线粉末衍射图中，在衍射角2θ为10.22°、16.68°、18.55°、19.73°、20.62°、24.75°、27.28°和31.04°处有特征吸收峰，2θ的误差范围为±0.2°。在一实施方式中，前述的噁喹酸晶型II的特征吸收衍射峰相对强度大于10％。

在一实施方式中，所述噁喹酸晶型II在使用辐射源为Cu-Kα的X射线粉末衍射图中，在衍射角2θ为10.22°、11.92°、12.26°、16.68°、18.55°、19.73°、20.62°、21.92°、24.10°、24.75°、26.19°、26.43°、27.28°、28.38°、31.04°和33.09°处有特征吸收峰，2θ的误差范围为±0.2°。在一实施方式中，前述的噁喹酸晶型II的特征吸收衍射峰相对强度大于5％。

在一实施方式中，所述噁喹酸晶型II在使用辐射源为Cu-Kα的X射线粉末衍射图中，在衍射角2θ为10.22°、11.92°、12.26°、16.68°、18.55°、19.73°、20.62°、21.92°、23.60、24.10°、24.75°、26.19°、26.43°、27.28°、28.38°、31.04°、33.09°和33.86°处有特征吸收峰，2θ的误差范围为±0.2°。在一实施方式中，前述的噁喹酸晶型II的特征吸收衍射峰相对强度大于2％。

在一实施方式中，所述的噁喹酸晶型II具有如图1所示的X-射线粉末衍射图。

在一实施方式中，所述的噁喹酸晶型II在差示扫描量热分析(DSC)图谱中在约319–321℃之间具有特征吸热峰。

在一实施方式中，所述的噁喹酸晶型II在差示扫描量热分析(DSC)图谱中在320.71℃具有特征吸热峰。

本发明的另一个目的是提供一种制备所述的噁喹酸晶型II的方法，所述制备方法包括以下步骤：

(1)将噁喹酸加热溶于溶剂A中，其中所述溶剂A为碱溶液；

(2)加入溶剂B，冷却，晶体析出，其中所述溶剂B为极性有机溶剂。

在一实施方式中，所述溶剂A为选自以下的碱溶液：氨水、氢氧化钾水溶液、氢氧化钠水溶液或其混合物。

在一实施方式中，所述溶剂B为选自以下中的一种或多种的极性有机溶剂：甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇。