[发明专利]含硫二苯并噻嗪生物碱类化合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供具有镇痛、镇静、催眠、安定、治疗高血压、抗心律失常、功能性消化不良、止咳、抗精神分裂症、戒毒、逆转肿瘤细胞耐药性、延缓或减轻心肌缺血再灌注损伤等作用的二苯并噻嗪类生物碱——硫酸延胡索乙素结晶水合物及其制备和用途。

背景技术

化学药物的多晶型在药物研究中具有重要地位。在药物学领域，药物晶型和药物水合物或药物溶剂化合物的研究工作已列于国家十二五重大新药创制科技重大专项的研究范围。化合物的溶剂化合物包括水合物很早就在药物中比较多的被制备和应用，譬如美国药典36版、欧洲药典8.1版以及中国药典2010版收载的抗肿瘤药物环磷酰胺常温在固体以一水合物形式存在，该化合物在40℃左右就开始失去结晶水。最近二十多年以来，不仅是具有同一个分子式药物的晶型不断被发现，而且具有同一母体但不同分子式药物溶剂化合物的研究也不断取得新的进展。例如溶剂化合物及新晶形的2013及2012年中国和美国专利的授权，公告号：CN101479235B，US8207361(B2))，中国专利局2014年(授权公告号：CN101248038B)批准了同一个母体化合物——替加环素的五种新结晶固体形式或五种新的衍生化合物形式、即I型、II型、III型等、包含这些结晶固体形式的组合物以及制备这些结晶固体形式的方法；以及2010年授权的苯磺酰胺溶剂化物的发明专利CN200480016612.4)。

热分析方法在材料科学、化学或药物分析等中具有重要的价值和地位，能单独用来检测化合物的多晶型或过程中晶型的变化(李增余，《热分析》，清华大学出版社，1987年8月第一版)。差热分析法(DTA)是较为常用的分析方法，它既可用于物质的定性鉴别，也可用于定量分析，早在1968年的第二届国际热分析会议上，就被Barta等用来鉴定未知化合物。国外许多国家的药典早已收载差热分析法，该方法尤其对于具不同晶型的同一化合物的鉴别具有独特的优点。十几年前，差热分析法在我国不仅在化工、制药系统就已广为应用，而且在复杂的中药鉴别中也开始应用(张汉明，等，珍珠粉及其伪品的差热分析研究，中成药，1999,21(4):173-175)。在晶型研究中，差示扫描(DSC)可完成药物纯度评估、鉴别、多晶态分析等多项研究(朱兵,刘继涛.DSC在药物分析中的应用，流程工业，2008,15:64-66)，(林克江,陈卫,尤启冬.差示扫描量热法检测那格列奈多晶型,药学学报，2002,37(1):46-49)。而药物的多晶型并非在罕见或昂贵的溶剂中才能制备，通过常用的溶剂、温度、时间等或其它细微的改变能出乎意料的获得化合物的多晶型(杜青,平其能.硫酸丁螺环酮的多晶型研究,中国药科大学学报,2000,31(2):102-104)。在热分析领域，TG-DTA或TG-DSC的联用更是给化合物的分析带来更多的便利。

硫酸延胡索乙素(硫酸四氢帕马丁)系二苯并噻嗪类生物碱化合物，延胡索乙素具有镇静、镇痛、催眠、降压、抗心律失常的作用、抑制血小板聚集的抗血栓作用、抗老年性痴呆、抑制胃酸分泌、减轻心肌缺血再灌注损伤、减轻脑缺血一再灌注损伤等作用，为一毒性很低的镇痛镇静药，可部分代用吗啡；其特点为安全度大，对胃肠系统疾病，肝、胆道系统疾病所引起的钝痛有很好的缓解效果；其镇痛作用较杜冷丁弱,但较一般解热镇痛药强，对慢性持续性疼痛效果较好,对创伤及手术后疼痛的作用较差。除镇痛作用外，尚有明显的镇静催眠作用。其最大优点是毒性低，安全性大,无成瘾性，为一非麻醉性镇痛药。硫酸延胡索乙素能改善失眠，用后睡眠深熟，减少多梦现象，次日无头昏晕等副作用，可用作中短程的催眠剂，解除精神紧张和调整中枢机能。适用于内科病痛(如缓解消化性溃疡及肝胆系统疾病所引起的钝痛)，产时阵缩痛，产后宫缩痛，月经痛，脑震荡头痛，失眠等。口服后10-30分钟出现镇痛作用，持续2-5小时。延胡索乙素是新中国成立以来，用现代科学技术研究中医药获得成功的第一个神经系统药物，曾荣获国家四新二等奖和中国科学院重大科技成果二等奖。近年来发现该药还有降压、抗心率失常、钙拮抗等作用，并对顽固性呃逆和剧烈咳嗽有显著疗效。