[发明专利]一种可吸入干粉形式的药物组合物所用的载体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种可吸入干粉形式的药物组合物所用的载体的制备方法，具体而言涉及一种吸入粉雾剂所用的载体的制备方法。

背景技术

吸入粉雾剂又称干粉吸入剂(DPI)，是在定量吸入气雾剂的基础上，综合粉体工学的知识而发展起来的新剂型，它是将微粉化药物单独、或与载体混合后，经特殊的给药装置，通过患者的主动吸气，药物雾化成气溶胶后进入呼吸道，发挥局部或全身作用的一种给药体系。

肺部的生理结构决定了进入肺部的药物粒子的大小需要严格控制，根据2015版《中国药典》四部通则0111吸入制剂的要求“吸入制剂中原料药物粒度大小通常应控制在10μm以下，其中大多数应在5μm以下”，因此在吸入粉雾剂的处方研究中，药物的微粉化以及药物粒径范围应该严格要求。由于药物微粉化后，具有较高的表面自由能，颗粒易聚集成团，粘附性大，流动性差，无法有效吸入给药。因此在吸入粉雾剂的处方设计中，常加入一些载体，可作为稀释剂，吸附药物微粒，改善干粉的粉体学性质。最常用的载体为乳糖、甘露醇等碳水化合物，其中乳糖是FDA唯一批准使用的干粉吸入剂载体。当患者吸气时，空气湍流产生的剪切力使药物与载体分离，小于5μm的微粒可进人下呼吸道，而大颗粒载体或药物则落于口腔和咽喉。

乳糖通过范德华力、静电吸附力、毛细管力与药物微粒结合，这些作用力直接影响到药物与乳糖的解吸附能力的难易，进而对药物在呼吸道内的有效部位沉积分布产生影响，选择合适的载体，使药物更易于在雾化过程中与载体解吸附，则能有效提高药物在肺内的有效沉积率，这一步骤是非常重要的、关键的。此外，稳定性对吸入粉雾剂而言至关重要，开发稳定性好的吸入粉雾剂是本领域技术人员首要目标之一。

CN102858326A公开了硬脂酸镁可以改变载体颗粒的表面性质，采用基于摩擦行为的高剪切力混合式制粒机将硬脂酸镁对乳糖颗粒进行包被制备载体。本发明的关键是采用球磨机制备载体，在提高药物在肺内的有效沉积率方面以及提高药物稳定性方面是有益的，显著改善药物制剂的性能。

发明内容

一方面，本发明提供了一种可吸入干粉形式的药物组合物所用的载体的制备方法，所述方法包括：将硬脂酸镁与乳糖颗粒在球磨机中进行混合。

其中乳糖颗粒的d(v0.5)为5-800微米，优选为20-500微米，更优选为30-200微米，最优选为35-150微米；在本发明的一些实施方案中，乳糖颗粒的d(v0.5)为50-100微米。

其中乳糖颗粒的d(v0.9)为10-1000微米，优选为在30-600微米，更优选为80-300微米，最优选为100-180微米；在本发明的一些实施方案中，乳糖颗粒的d(v0.9)为120-160微米。

在本发明的一些具体实施方案中，乳糖颗粒的粒度分布如下：d(v0.1)为5-15微米，d(v0.5)为50-100微米，d(v0.9)为120-160微米。

其中所述乳糖选自α-乳糖或β-乳糖或其溶剂化物，优选为α-乳糖或其溶剂化物，最优选为α-乳糖一水合物。

其中硬脂酸镁的重量为载体的0.05％-1.5％，优选为0.1-1.0％；在本发明的一些实施方案中，硬脂酸镁的重量可以为载体的0.1-0.5％、0.1-0.3％、0.3-1.0％、0.3-0.5％或者0.5-1.0％；在本发明的一些具体实施方案中，所述硬脂酸镁的重量为载体的0.1％、0.3％、0.5％或1％。

其中球磨机的容器的自转转速为15-960rpm，优选为60-600rpm，更优选为120-530rpm，最优选为240-500rpm；在本发明的一些具体实施方案中，球磨机的容器的自转转速为480rpm。

其中球磨机可以根据需要选择合适的研磨介质，所述研磨介质的材料包括金属和非金属，优选为非金属，研磨介质的形状可以是球形或者类球形，在本发明的一些具体实施方案中，研磨介质是玛瑙球。

其中研磨介质可以根据需要选择合适的尺寸，例如当研磨介质为球形时，研磨介质的直径不大于2cm，优选不大于1cm。

优选的，所述球磨机是行星式球磨机；在本发明的一些具体实施方案中，行星式球磨机是QM-3SP4行星式球磨机或者QM-1SP4行星式球磨机。

其中行星式球磨机的容器的自转转速为30-600rpm，优选为120-530rpm，更优选为240-500rpm，在本发明的一些具体实施方案中，行星式球磨机的自转转速为480rpm。