[发明专利]一种Fevipiprant及其中间体的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种有机合成原料药及其中间体的制备方法，具体的涉及一种Fevipiprant及其中间体的制备方法。

背景技术：

Fevipiprant，中文名称为[1-(4-((甲烷)磺酰基)-2-三氟甲基苯基)-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸，英文名称为[1-(4-((Methane)sulfonyl)-2-trifluoromethylbenzyl)-2-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]acetic acid，CAS为872365-14-5，其结构式如式1所示。

化合物1Fevipiprant由诺华开发，是一种前列腺素D2受体(DP2/CRTh2)抑制剂，可促进气道上皮的完整性，并且可能减轻哮喘患者气道重塑，主要用于治疗哮喘。经过药代动力学(PK)、安全性和耐受性实验表现出非常好的效果，目前在美国进行到III期临床阶段，是一种非常有潜力和市场前景的治疗轻度至中度持续性哮喘，中度至重度特应性皮炎和过敏性鼻炎药物。

但是对于Fevipiprant合成工艺，其合成方法均存在一定的局限性，专利WO2005123731对于该药物主要的合成路线如下：

以4-甲基磺酰基-2-三氟甲基苯甲醛为原料经过还原、溴代所得产物和2-甲基-1H-吡咯[2,3-b]并吡啶-3-基-乙酸甲酯缩合、皂化或脱羧得到目标化合物，但是2-甲基-1H-吡咯[2,3-b]并吡啶-3-基-乙酸甲酯合成困难，本身需要经过多步骤复杂反应及繁琐的纯化，同时由于在缩合步骤会发生杂环共振，导致吡啶环烷基化副产物生成，该副产物最高会有60％的生成，即使经过优化也不低于40％，该步骤需要经过复杂的分离，收率最高仅为50％左右，并且会产生大量的三废，由于该路线存在很大的局限性，给潜在的Fevipiprant工业化生产带来很大的困难，因此寻找可供选择的全新的合成路线是当前急需解决的研究课题。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的Fevipiprant工业化生产的缺陷，提供了一种便捷的Fevipiprant及其中间体的制备方法，采用的工艺操作方便、产物易纯化和易放大生产，还可以达到比较高的产率。

基于上述技术问题，本发明的第一方面目的是提供一种如通式1所示的Fevipiprant的制备方法，其特征在于，包含下列步骤：

(1)、2-氨基-3-溴吡啶(化合物2)和4-甲磺酰基-2-三氟甲基苯甲醛(化合物3)先进行缩合反应形成席夫碱中间体，再经还原反应获得3-溴-N-(4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯基)-吡啶-2-胺(化合物4)；

(2)、3-溴-N-(4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯基)-吡啶-2-胺(化合物4)与乙酰丙酸甲酯或乙酰丙酸乙酯(化合物5)进行乌尔曼关环反应，再通过皂化或脱羧反应获得N[1-(4-((甲烷)磺酰基)-2-三氟甲基苯基)-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸(化合物1)。

本发明涉及的反应方程式如下：

式中：

化合物1为：N[1-(4-((甲烷)磺酰基)-2-三氟甲基苯基)-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸；

化合物2为：2-氨基-3-溴吡啶；

化合物3为：4-甲磺酰基-2-三氟甲基苯甲醛；

化合物4为：3-溴-N-(4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯基)-吡啶-2-胺；

化合物5为：乙酰丙酸甲酯或乙酰丙酸乙酯。

作为优选，采用以下技术方案，可以获得更好的的效果：

步骤(1)中：

所述的缩合反应，2-氨基-3-溴吡啶(化合物2)的用量为4-甲磺酰基-2-三氟甲基苯甲醛(化合物3)摩尔量的1～2倍，2-氨基-3-溴吡啶的用量越多，效果越好；

所述的缩合反应，可以在有机惰性溶剂中或无溶剂条件下进行，优选在有机惰性溶剂中进行，所述有机惰性溶剂选自芳香烃、卤代烷、醇、醚等溶剂的一种，优选为芳香烃，特别优选为甲苯；有机惰性溶剂的用量较佳的为4-甲磺酰基-2-三氟甲基苯甲醛(化合物3)的摩尔量的1～100倍，优选8～20倍；