[发明专利]一种非布司他化合物及制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化药合成领域，具体涉及一种非布司他化合物及制备方法。

背景技术

非布司他(Febuxostat)是2-[3-氰基-4-（2-甲基丙氧基）苯基]-4-甲基噻唑-5-羧酸的通用名称；相应的英文名为:2-[3-Cyano-4-(2-methylpropoxy)phenyl]-

4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid,分子式为：C₁₆H₁₆N₂O₃S，相对分子量为：316.38，化学文摘号为：144060-53-7；其结构式为：

非布司他是一种新型的非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase XO）抑制剂，是一种治疗痛风的新药，其有效性和特异性均强于目前治疗痛风的标准药物别嘌醇，被《美国高尿酸血症痛风诊疗指南》推荐为一线用药，是40年来首个治疗高尿酸血症的新药，而且疗效快，能很好地预防痛风突发，并可长期用药，具有良好的开发前景目前，许多文献已经报道了非布司他的合成方法，文中提到了用乙醇重结晶得到最终产品，但是没有讲述晶型的问题。而事实上，非布索坦有多种晶型，由于此化合物没有专利保护，因此，国内许多公司以期制备多晶型来申报新药。近年来，多种制备工艺简单、安全稳定的晶型专利已见报道。

中国专利CN101671314A公布了一种非布司他的α晶型，该晶型通过单一溶剂乙二醇单甲醚重结晶得到；

中国专利CN101824005A公布了一种非布司他的Q晶型的制备方法，该方法以二甲基亚砜水溶液作为重结晶溶剂，该法所用溶剂沸点较高，后期难以去除，容易造成溶剂残留；

中国专利CN101824006A公布了一种非布司他的P晶型的制备方法，该方法以丙酮作为重结晶溶剂重结晶得到；

中国专利CN1275126A公布了日本帝人公司发明的涉及本化合物的A、B、 C、D、BH和无定型及其制备方法。其中，晶型A是相对稳定的晶型，晶型D为甲醇化物，晶型BH为水合物。

此外，Mitsutaka Kitamura等详细报道了这几种晶型间的相互转化关系，对工业生产具有一定的指导意义。

目前，许多文献已经报道了非布司他的合成方法，文中提到了用乙醇重结晶得到最终产品，但是没有讲述晶型的问题。而事实上，非布司他有多种晶型，中国专利CN1275126A公布了日本帝人公司发明的涉及本化合物的A、B、C、D、BH和无定型及其制备方法。其中，晶型A是相对稳定的晶型，晶型D为甲醇化物，晶型BH为水合物。目前上市的晶型主要是非布司他A晶型，但是其制备受多种因素影响，如温度、溶剂组成、搅拌形式及反溶剂滴加速率等。

发明内容

本发明以乙酸乙醋为结晶溶剂，通过冷却结晶法制备了一种新型的非布司他晶型-W晶型，其X-射线粉末衍射的主要特征峰为5.8士0.3°, 7.9士0.3°, 11.6士0.3°, 12.7士0.3°, 20.5士0.3°, 25.9士0.3°处具有特征峰，本发明的晶型W的重结晶方法是采用毒性很小的乙酸乙酯溶剂作为重结晶溶剂，安全性高，而且操作简便。本发明提供的新晶型W在高湿度环境下吸湿性较低，且稳定性好，不易变质，适于制成稳定的药物制剂;且水溶性较好，使得制得的药物制剂能易于被患者吸收。

本发明一种非布司他化合物及制备方法，具体技术方案为：

一种非布司他化合物及制备方法,其特征在于，该化合物晶型W的X射线粉末衍射在反射角为2θ时，在5.8士0.3°, 7.9士0.3°, 11.6士0.3°, 12.7士0.3°, 20.5士0.3°, 25.9士0.3°处具有特征峰，所述的2θ值的测定使用CuKα光源。

本发明所述一种非布司他化合物及制备方法,该化合物以非布司他A晶原料药为原料，乙酸乙酯为溶剂，通过搅拌、加热溶解，缓慢自然降温到一定温度、析晶，抽滤、真空干燥得到所述的非布司他W晶型晶体。

其中非布司他A晶原料药与乙酸乙酯的重量体积比优选1 : 40~1:5g/ml，进一步优选1:20g/m。搅拌析晶速度优选100rpm~300rpm，优选150rpm~180rpm。降温速率：优选0.3k/min~0.8k/min，优选0.2k/min~0.5k/min。减压抽出溶剂的温度优选30~80℃，优选40℃。

（一） 本发明采用冷却结晶法制备非布司他W晶型，并用X-射线粉末衍射仪、傅里叶变换红外光谱仪、对所得的非布司他W晶进行分析表征。