[发明专利]氨甲苯酸和注射液组合物及其质控方法

说明书

技术领域

本发明属医药技术领域，涉及一种可用于因原发性纤维蛋白溶解过度所引起的出血，包括急性和慢性、局限性或全身性的高纤溶出血，后者常见于癌肿、白血病、妇产科意外、严重肝病出血等的原料药及其注射液药物组合物，特别是涉及氨甲苯酸原料药和包含氨甲苯酸的注射液药物组合物。本发明进一步涉及所述氨甲苯酸原料药和氨甲苯酸注射液组合物的质量控制方法。本发明方法具有优异的性能。

背景技术

氨甲苯酸(Aminomethylbenzoic Acid)，为对氨甲基苯甲酸一水合物，又名抗血纤溶芳酸、对羧基苄胺、4-(氨基甲基)苯甲酸、4-氨甲基苯甲酸、对氨甲基苯甲酸；4-(Amino metmyl)benzoic acid、4-(Aminomethyl)benzoic acid，CAS号56-91-7。适用于肺、肝、胰、前列腺、甲状腺、肾上腺等手术时的异常出血，妇产科和产后出血及肺结核咯血、痰中带血、血尿，前列腺肥大出血、上消化道出血等。氨甲苯酸的分子式为C8H9NO2·H2O，分子量为169.18，其化学结构式为：

氨甲苯酸为白色或类白色的鳞片状结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦。氨甲苯酸在沸水中溶解，在水中略溶，在乙醇、氯仿、乙醚或苯中几乎不溶。

氨甲苯酸为氨甲苯酸类抗纤维蛋白溶解药。具有与6-氨基乙酸、氨甲环酸相同的作用机理。其立体构形与赖氨酸相似，能竞争性地抑制纤溶酶与纤维蛋白的吸附，保护纤维蛋白，使其不被纤溶酶降解，从而达到止血作用。其抗纤溶活性比6-氨基已酸强4-5倍。氨甲苯酸为促凝血药。血循环中存在各种纤溶酶(原)的天然拮抗物，如抗纤溶酶素等。正常情况下，血液中抗纤溶物质活性比纤溶物质活性高很多倍，所以不致发生纤溶性出血。但这些拮抗物不能阻滞已吸附在纤维蛋白网上的激活物(如尿激酶等)所激活而形成纤溶酶。纤溶酶是一种肽链内切酶，在中性环境中能裂解纤维蛋白(原)的精氨酸和赖氨酸肽链，形成纤维蛋白降解产物，并引起凝血块溶解出血。纤溶酶原通过其分子结构中的赖氨酸结合部位而特异性地吸附在纤维蛋白上，赖氨酸则可以竞争性地阻抑这种吸附作用，减少纤溶酶原的吸附率，从而减少纤溶酶原的激活程度，以减少出血。本品的立体构型与赖氨酸(1,5-二氨基己酸)相似，能竞争性阻抑纤溶酶原吸附在纤维蛋白网上，从而防止其激活，保护纤维蛋白不被纤溶酶降解而达到止血作用。

氨甲苯酸静注后有效血药浓度可维持3-5小时。服药24小时，36％±5％以原形随尿排出，静注则排出63％±17％，其余为乙酰化衍生物。氨甲苯酸口服后胃肠道吸收率为69％士2％。体内分布浓度依次为肾＞肝＞心＞脾＞肺＞血液等。服药后3小时血药浓度即达峰值，口服按体重7.5mg/kg，峰值一般为4～5ug/ml。口服8小时血药浓度已降到很低水平；静注后有效血药浓度可维恃3～5小时。服药24小时，36％±5％以原形随尿排出，静注则排出63％±17％，其余为乙酰化衍生物。

氨甲苯酸通过化学合成法制得，例如CN102718673A中公开了一种合成制备氨甲苯酸的工艺，其包括以下两步：

(1)对氰基氯苄的水解反应：在搅拌下将80毫升浓硫酸滴加到80毫升水中，然后加入38克对氰基氯苄，升温至120度左右，搅拌反应2-3小时，直至原料完全反应，补加120毫升纯化水，冷却降至室温，再搅拌一小时后过滤析出的白色固体，将所得水解产物重新悬浮于5-6倍量的纯化水中打浆1小时，过滤，水洗抽干得对氯甲基苯甲酸粗品，称湿重48.9克，HPLC检测纯度约为96％，不需精制，直接投入下一步氨化反应；

(2)对氯甲基苯甲酸的氨化：在500毫升三颈瓶中依次加入乌洛托品40克和80毫升纯化水，常温搅拌使溶解澄清，水浴冷却至20度以下加入上步得到的对氯甲基苯甲酸，搅拌半小时，然后开始滴加浓氨水，滴加过程中控制内温不超过25度，氨水滴完后撤去水浴，内温在15-30度搅拌反应2-3小时，薄层监测反应原料对氯甲基苯甲酸完全消失，其中展开条件为二氯甲烷/甲醇＝3/1；然后加入活性炭，搅拌15-30分钟，过滤，脱色处理后，40-50度减压旋蒸去除绝大部分氨和一小部分水分，蒸至pH值在7-8.5之间，有大量白色晶体析出，静止放冷至室温下，过滤析出的晶体，母液投入下一批套用；过滤后称湿品重量为30克左右，然后重新用120毫升氨水溶解，减压蒸氨浓缩，能得到18克左右的氨甲苯酸白色晶体，纯度99％以上，收率在50-60％之间。

此外，CN 105037186 A(201510338012.X)公开了一种氨甲苯酸的制备方法，其包括如下步骤：