[发明专利]一种抗癌药物伏立诺他的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体地，涉及一种抗癌药物伏立诺他的制备方法。

背景技术

伏立诺他(Vorinostat)，2006年10月在美国上市，是第一个抑制蛋白脱乙酰基酶的新型抗癌药物，它能通过诱导细胞分化、阻断细胞周期、诱导细胞调控而发挥作用。具体结构式如下：

目前关于伏立诺他的合成方法很多，大多采用辛二酸酐或辛二酸与苯胺开环酰胺化得到辛二酸单酰苯胺，然后再酯化、盐酸羟胺胺解得到。但是这些方法中都存在收率低、反应时间长等问题，并且反应条件相当苛刻。例如J.Med.Chem.,1995,38(9):1411-1413报道的方法，先二酸与苯胺、KOH在190度高温下反应制得辛二酸单酰胺；在通过离子交换树脂酯化22h，得到辛二酸单酰苯胺甲酯，然后再与盐酸羟胺胺解，反应26小时得到，总收率只有35％左右，并且可以明显看出，反应条件苛刻(高温)、反应时间长等问题。

CN102264694B中公开了一种用于制备伏立诺他的方法，该方法包括制备伏立诺他的两种途径，一种是在偶联剂的作用下先使辛二酸与苯胺、或其盐反应，以形成辛酰苯胺酸以及使所述辛酰苯胺酸与羟胺或其盐反应得到伏立诺他；另一种途径是在偶联剂作用下先辛二酸与盐酸羟胺得到辛二酸单酰羟胺，然后再与苯胺反应得到伏立诺他。尽管该方法采用特殊偶联剂组合实现了一定的选择性，提高了伏立诺他的收率，但是该方法伏立诺他的收率还是非常低，反应时间特别是与苯胺酰胺化的反应时间特别长，另外，伏立诺他纯度较低，必须经过特别纯化才能达到药用要求。

因此，本领域亟需一种反应时间短、选择性好并且收率高的制备伏立诺他的方法。

发明内容

本发明的目的在于克服现有的制备伏立诺他的方法中反应时间长、选择性差、产品收率低的缺陷，提供一种适合反应时间短、选择性好并且收率高的伏立诺他的制备方法。

伏立诺他的制备中由于辛二酸反应两个羧基没有选择性而使得收率低，现有技术中，都是通过调整反应条件或者使用特殊偶联剂来调整从而控制辛二酸单羧基的反应，而通过将辛二酸中的一个羧基进行修饰，能够从根本解决反应选择性的问题。本发明的发明人在研究中发现，通过将辛二酸与亲水基片进行自组装可以实现单一羧基的修饰，从而控制反应得选择性，进而提高伏立诺他的收率。

为了实现上述目的，本发明提供一种制备抗癌药物伏立诺他的方法，该方法包括以下步骤：

1)将亲水基片与辛二酸接触进行自组装得到辛二酸-基片自组装膜；

2)在1,3-二环己基碳二亚胺存在下，将辛二酸-基片自组装膜与盐酸羟胺在THF中接触，反应结束，加入4M HCl溶液搅拌反应，二氯甲烷萃取得N-羟基-7-羧基-庚酰胺；

3)N-羟基-7-羧基-庚酰胺与反应得伏立诺他。

在本发明中，优选情况下，自组装的具体过程包括：将亲水基片加入到辛二酸的无水甲苯的溶液中，45～60℃保温反应8～12小时，然后取出基片，水洗，即得辛二酸-基片自组装膜。

为了使得自组装更加规整，优选地，辛二酸的无水甲苯的溶液浓度为1×10^-2～1×10^-6mol/L；进一步优选地，辛二酸的无水甲苯的溶液浓度为1×10^-3mol/L。

在本发明中，为了使得提高原子经济性，优选地，在步骤2)中，每cm²亲水基片，苯胺的用量为2～4mmol，1,3-二环己基碳二亚胺的用量为1～2mmol。

在本发明中，所述亲水基片优选为亲水处理的硅片、石英片或玻璃片。

对于亲水处理并没有特别的限定，例如所述亲水处理的过程包括：将切割好的基片(硅片、石英片或玻璃片)置于强酸混合溶液(H₂SO₄/HNO₃，体积比1:1)，90℃煮1小时，然后静置至常温用去离子水清洗干净并超声15分钟，然后保存在去离子水内。

在本发明中，步骤3)伏立诺他的制备可以参照本领域常规的方法，例如将N-羟基-7-羧基-庚酰胺溶于无水乙醇，然后加入1,3-二环己基碳二亚胺(2～5eq)、苯胺(1～5eq)、氢氧化钾(2～8eq)，加热至40～60℃，保温搅拌30min，反应完毕后，反应液浓缩，倾入水中，过滤，水洗，真空干燥得伏立诺他伏立诺他。

在本发明中，使用的无水甲苯可以参照本领域常规的技术手段进行处理，选取新处理的无水甲苯，例如可以加入钠丝回流，二苯甲酮作指示剂，溶液变成深蓝色时，蒸出即用。