[发明专利]一种阿德福韦酯的合成工艺

说明书

技术领域

本发明属于药物化合物的制备技术领域，具体涉及一种阿德福韦酯的合成工艺。

背景技术

全球每年约有120万人死于乙型肝炎及其相关疾病，慢性乙肝病毒携带者占全球人口的5%，我国约有1.2亿人是乙肝病毒的携带者，有临床症状的患者高达几千万。乙型肝炎仍然是威胁健康的全球性问题。目前有两种基本方式治疗慢性乙型肝炎，一种是免疫激活治疗，如干扰素，另一种是抑制病毒复制药物，如阿德福韦酯。

阿德福韦酯，其化学名称为：9-{[2-[[双（特戊酰氧基）甲氧基]磷酰基]甲氧基]乙基}腺嘌呤，是一种抗病毒的核苷酸类似物，是目前世界公认的抗乙肝病毒药物之一，对乙型肝炎病毒（HBV）、人体免疫缺陷病毒（HIV）和疱疹病毒具有良好的抗毒效果。在抗HBV方面，阿德福韦酯与其他抗病毒药物相比，对临床上所有的HBV均有效，目前还没有发现对阿德福韦抗药的变异株，这一特点使阿德福韦酯具有很大的临床应用价值。

阿德福韦酯生物利用度较阿德福韦（PMEA）大，因此，生产上将阿德福韦转化成阿德福韦酯，阿德福韦酯口服吸收后在体内又可以快速的转换为阿德福韦，阿德福韦可与腺苷酸竞争掺入病毒DNA链，抑制DNA链的合成，从而使病毒的复制受到抑制，发挥抗病毒作用。临产研究结果表明，阿德福韦酯能够快速、有效地降低乙型肝炎患者体内的转氨酶含量，并且长期服用阿德福韦酯不产生抗药性，因此阿德福韦酯具有巨大的应用前景。

乙型肝炎治疗的疗程较长，治疗费用高。而目前以PMEA为原料合成阿德福韦酯的线路有两条：第一条，以三乙胺为催化剂，在非质子溶剂中与特戊酸氯甲酯反应合成阿德福韦酯；第二条线路，采用N,N'-二环己基-4-吗啉脒为催化剂，在DMF中与特戊酸氯甲酯反应合成阿德福韦酯。以上两种线路生产的阿德福韦酯，均需要用柱层析方法或重结晶方法精制纯化，工艺复杂，操作繁杂，收率偏低。开发一种简单且适宜工业化生产的阿德福韦酯合成工艺，降低生产成本具有极其重要的意义。本发明在上述两种线路的基础上针对以上问题对阿德福韦酯的合成工艺进行了改进。

发明内容

本发明的目的在于提供一种生产周期短的阿德福韦酯的合成工艺。

基于上述目的，本发明采用以下技术方案：一种阿德福韦酯的合成工艺，合成过程为：将阿德福韦（PMEA）和特戊酸氯甲酯溶于由N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N-甲基吡咯烷酮和无水乙醇的形成的混合溶剂中，搅拌升温至60～70℃后，再滴加三乙胺反应。

上述合成步骤的反应式如下：

进一步地，所述混合溶剂中，N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮与无水乙醇的体积比为1:（1~2）:0.1。

进一步地，阿德福韦、特戊酸氯甲酯与混合溶剂的用量比为1kg:（4.5~5.5）kg:（10~12）L。

进一步地，阿德福韦与三乙胺的质量比为1:（2~3）。

进一步地，用HPLC检测合成步骤的反应终点，直到反应液中阿德福韦的含量小于0.5%即为反应结束。

进一步地，对达到反应终点的反应液进行后处理，过程为：（a）在反应液中加入乙酸乙酯溶解，室温搅拌1h，过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，所得滤液用氯化钠溶液洗涤，弃去洗涤液的水相，有机相用无水氯化钙干燥2h、过滤；（b）将滤液于45℃下减压浓缩后，于5~10℃下搅拌加入氯仿，滴加溶析剂，析晶6-7h，过滤，真空干燥得阿德福韦酯成品。

进一步地，氯化钠溶液的浓度为20%，阿德福韦与溶解用乙酸乙酯、氯化钠溶液和无水氯化钙的用量比为1 kg:（10~12）L:（8~10）L:（1~1.5）kg。

进一步地，所述溶析剂为醚类无水乙醚、正丙醚、正丁醚、甲基叔丁基醚中的一种或者两种及以上的混合物。

优选地，所述溶析剂为甲基叔丁基醚。

进一步地，阿德福韦与氯仿、溶析剂的用量比为1 kg:1 L:（12~15）L。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

（1）现有技术中大多选择将三乙胺与将阿德福韦等原料混合后再升温，本发明中先将原料升温后，再滴加三乙胺。本发明采用混合溶剂和新的加料方式（即升温后，再滴加三乙胺），通过严格控制反应过程、反应条件，无需使用柱层析方法或重结晶方法精制纯化，即可得到纯度高且稳定的阿德福韦酯，纯度可达到99.5%以上，摩尔收率达到52%~55%，提高了收率，简化了生产工艺，缩短了生产周期，降低了成本，具有较大的工业价值和潜在社会经济效益。