[发明专利]L‑鼠李糖二烷基缩硫醛类化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属药物化学领域，涉及一类化学结构如（I）所示的L-鼠李糖二烷基缩硫醛类化合物的制备方法，

式中：R表示C_6-18烷基、苄基、2-苯乙基。

背景技术

二盐酸沙丙蝶呤（Sapropterin dihydrochloride），化学名为(6R)-2-氨基-6-[(1R,2S)-1,2-二羟基丙基]-5,6,7,8-四氢-4(1H)-蝶啶二盐酸盐，是BioMarin制药公司研发的苯丙氨酸羟化酶激动药，2007年12月以孤儿药身份首次获美国FDA批准上市，商品名为Kuvan，用于治疗苯丙酮尿症。本品为首个治疗苯丙酮尿症的特异性药物，具有疗效确切、服用方便、安全性高等特点。

目前，已有较多文献报道了二盐酸沙丙蝶呤的合成方法，在这些方法中，具有较好应用潜力的是以5-脱氧-L-阿拉伯糖（4）为关键中间体的制备方法（参见文献：Tazawa S. US, 20060142573A1）。由于5-脱氧-L-阿拉伯糖为非天然糖，无法从自然界中直接获取，需要以易得的原料转化得到，因此，获得一种“绿色”、“高效”、且可大量制备5-脱氧-L-阿拉伯糖的方法是解决二盐酸沙丙蝶呤工业规模制备的关键。现已有文献（Tazawa S. US, 20060142573A1）报道了可采用价廉易得的L-鼠李糖或L-鼠李糖一水合物（1）为原料来制备5-脱氧-L-阿拉伯糖（4），其合成路线如下：

该方法以L-鼠李糖或L-鼠李糖一水合物（1）为起始原料，先在浓盐酸催化下与乙硫醇反应制得L-鼠李糖二乙基缩硫醛（2），然后用氧化剂将硫氧化为砜后在氨水中降解，得5-脱氧-L-阿拉伯糖（4）；此法虽原料易得，反应条件温和，收率较高，但由于乙硫醇沸点低（35℃），具恶臭味（即使在几个ppm浓度下也能闻到），大量制备时存在严重环境污染问题。

针对上述缺陷，文献CN102939298A报道了可采用沸点较高的1,3-丙二硫醇来替代乙硫醇，利用上述类似方法来制备5-脱氧-L-阿拉伯糖（4）；但所使用的1,3-丙二硫醇价昂且仍有恶臭味，其合成路线如下：

文献CN101090907A报道了利用沸点更高的十二硫醇来替代乙硫醇，利用上述类似方法来制备5-脱氧-L-阿拉伯糖（4），其合成路线如下：

上述方法中，十二硫醇虽价廉低臭，但文献CN102939298A报道了十二硫醇与L-鼠李糖在盐酸催化下反应时有较多的硫苷副产物（9）生成，其化学结构如下：

由于该硫苷副产物在粗品中约占40%-50%，且与相应的缩硫醛7极性相似，采用重结晶方法较难以将硫苷副产物除尽，因此，利用该方法制得的5-脱氧-L-阿拉伯糖（4）收率较低，质量较差。另外，文献CN104558065A报道了可采用对甲苯磺酸来代替盐酸催化L-鼠李糖与十二硫醇反应来制备缩硫醛7，但该文献实施例所公开的方法仅仅是得到粗品，未说明粗品中是否含有硫苷副产物（9）。

我们通过进一步重复上述两篇文献（CN101090907A、CN104558065A）发现，在L-鼠李糖或L-鼠李糖一水合物（1）与十二硫醇反应时，不论是采用浓盐酸、氯化氢、对甲苯磺酸、硫酸或磷酸等质子酸催化，均有30%-60%的硫苷副产物（9）生成；并且我们还发现，通过改变反应的参数，如：溶剂种类，反应温度等，并不能影响硫苷副产物的生成量；通过多次重结晶操作虽可得到纯度较好的缩硫醛7，但反应收率均低于50%。

综上所述，目前文献公开的5-脱氧-L-阿拉伯糖（4）合成技术，特别是L-鼠李糖二烷基缩硫醛类化合物（I）的制备方法存在环境污染严重、原料价昂、反应副产物多、总收率低等不足，使5-脱氧-L-阿拉伯糖（4）的制备成本较高，大量制备受到限制。因此，本领域仍需开发原料价廉易得、反应条件温和、操作简便、化学收率高、“绿色环保”的L-鼠李糖二烷基缩硫醛类化合物（I）合成新方法。

发明内容