[发明专利]一种含有无定型帕博西林固体分散体的药用组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有无定型帕博西林固体分散体的药用组合物及其制备方法，以及该组合物治疗癌症的用途。

背景技术

帕博西林(Palbociclib)，化学名为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(1-哌嗪基)吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，商品名为Ibrance，是辉瑞公司开发的一种口服的治疗转移性乳腺癌的新药，帕博西林是细胞周期素依赖性激酶4、6的抑制药物，主要通过抑制CDK4/6活性来阻止细胞由G1期到S期进而抑制DNA的合成。临床试验研究发现，帕博西林联合来曲唑对绝经后的局部浸润性乳腺癌患者或新近诊断的雌激素受体(ER)阳性，HER-2阴性的患者非常有效。帕博西林已于2015年2月3日获得了美国食品和药物管理局(FDA)批准上市。美国食品药监局(FDA)称该药是一种突破性药物，能够提供比现在市场上的药物更加持久的药效。

虽然帕博西林的疗效已获得广泛认可，但仍然存在一些缺陷。专利WO2014128588公开了帕博西林游离碱的两种晶型：Form A和Form B，但并未见无定型的报道。该药物用于制剂的是游离碱晶型Form A，虽然Form A是热力学稳定的晶型，稳定型良好，但从该晶型在水中的溶解度极低，近中性条件下，溶解度仅为19毫克/升。因此，该药物为难溶性药物，其极低的水溶性严重影响了药物的生物利用度。此外，患者之间药效差异较大，有13％的患者对原研药物吸收极低，餐后服用可稍稍提高药物的吸收，食用相当于3克花生油的低脂食物可提高吸收12％，而食用相当于67克花生油的高脂食物可提高吸收21％，但高脂食物对病人的健康也有相当大的危害。

药物的固体形态直接影响原料药的溶解速率、制剂的溶出度和生物利用度，为了提高药物的生物利用度，降低用量、降低毒副作用，通常会开发药物的新的固体形态，因此，开发该药物溶解性更好、生物利用度更高 的固体形式就显得很有必要。

药物的固体形态除晶态外，还有无定型状态，药物的无定型状态作为固体物质的一种特殊形态，在药物制备中有着重要的用途。无定型态药物不仅可以广泛应用于药物制剂中，而且可以通过多种技术手段和方法提高无定型态药物的稳定性，使之成为具有优良品质的药物。

由于帕博西林在生物利用度方面的不足和无定型药物活性成分在药物制剂方面的良好的应用前景，寻找新的无定型帕博西林及其制备方法就显得十分必要。

发明内容

本发明的目的是提供一种含无定形态的帕博西林固体分散体的药用组合物及其制备方法，得到稳定性及分散性良好的无定型态的帕博西林的药用组合物，增加了帕博西林的溶出度，该制备方法不受干燥过程的限制，也不受溶剂种类和溶剂量的限制，操作简便，成本低廉，易于实现，可实现工业化生产。

为了达到上述目的，本发明的技术方案如下：

一种含有帕博西林固体分散体的药用组合物，其包含帕博西林与有机载体形成的固体分散体以及至少一种药学上可接受的辅料，帕博西林的重量为固体分散体的总重量的20％-80％，辅料的重量为固体分散体的重量的0.1％～80％，其中，所述的帕博西林为无定型态，所述组合物的X-射线粉末衍射光谱中，扣除载体和药用辅料的背景峰后无帕博西林晶体的特征峰。

进一步，所述的有机载体选自聚合物和共聚物。

优选地，所述的有机载体选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮，聚乙二醇、乙基纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖、离子交换树脂和胶原蛋白中的至少一种。

本发明中药学上可接受的辅料和药用辅料生产药品和调配处方时使 用的赋形剂和附加剂，包括赋形剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、抗氧剂、吸附剂、助滤剂、释放阻滞剂等。

本发明的含有帕博西林固体分散体的药用组合物的制备方法，包括如下步骤：