[发明专利]一种氘代沃替西汀氢溴酸盐的合成方法

说明书

本发明公开了一种氘代沃替西汀氢溴酸盐的合成方法，包括以下步骤：（1）2‑（2‑甲基‑4卤‑苯巯基）苯胺（Ⅲ）的制备；（2）1‑[2‑（2‑甲基‑4‑卤‑苯巯基）‑苯基]哌嗪（Ⅴ）的制备；（3）4‑[2‑（2‑甲基‑4‑卤‑苯巯基）‑苯基]哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯（Ⅵ）的制备；（4）4‑[2‑（2‑甲基‑4‑氘甲基‑苯巯基）‑苯基]哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯（Ⅸ）的制备；（5）4‑[2‑（2‑甲基‑4‑氘甲基‑苯巯基）‑苯基]哌嗪（Ⅹ）的制备；（6）4‑[2‑（2‑甲基‑4‑氘甲基‑苯巯基）‑苯基]哌嗪氢溴酸盐（Ⅺ）的制备。本发明工艺简单，收率高。所制得的氘代沃替西汀氢溴酸盐为白色或类白色结晶粉末，纯度大于99.5%。

技术领域

本发明涉及一种氘代沃替西汀氢溴酸盐的合成方法，属于化学合成及工艺领域。

背景技术

抑郁症是一种精神疾病，可导致身体功能异常甚至残疾，我国抑郁症的患病率大约为 3%－5%，根据世界卫生组织的预测，到 2030年，抑郁症很可能是导致残疾的主要原因。

抑郁症的症状会是情绪变化和其他症状，这直接干扰人们工作、学习、睡眠、饮食等日常生活。抑郁症的症状包括日常活动丧失兴趣、体重明显变化、睡眠反常、罪恶感、易疲劳、不安、无价值感、思维缓慢、注意力不集中、甚至自杀倾向等，当然抑郁症患者的症状并非一样。

沃替西汀氢溴酸盐是用于治疗重度抑郁的药物，于2013年9月经美国食品药品管理局（FDA）批准上市，是由丹麦灵北制药（Lundbeck）和日本武田药品公司（TakadaPharmaceutical）联合研发的。重度抑郁症通常被称为抑郁，是一种精神疾病，症患者会出现悲观厌世、绝望、幻觉妄想、食欲不振、功能减退、甚至自杀行为。严重干扰一个人的工作、生活、学习以及饮食等的正常活动。该药物被认为是通过抑制5-羟色胺转运蛋白，并对5-HT受体亚型进行活性调节发挥抗抑郁效果。通过临床试验发现氘代沃替西汀氢溴酸盐比沃替西汀氢溴酸盐对重度抑郁症治疗更有疗效。

氘代沃替西汀氢溴酸盐的化学结构式如下：

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本发明采用以2-卤-5-卤甲苯与邻氨基硫酚为起始原料合成氘代沃替西汀氢溴酸盐，原料易得，工艺简单，收率高，适合工业化生产。

发明内容

本发明提供一种氘代沃替西汀氢溴酸盐的合成方法。

本发明提供的技术方案如下：

一种氘代沃替西汀氢溴酸盐的合成方法，其工艺流程图见说明书附图图1。

它包括如下步骤：

（1）2-卤-5-卤甲苯（Ⅰ）与邻氨基硫酚（Ⅱ）在适当的催化剂、配体催化下反应，反应温度为100~150℃，制备2-（2-甲基-4-卤-苯巯基）苯胺（Ⅲ）；

（2）2-（2-甲基-4-卤-苯巯基）苯胺（Ⅲ）与二（2-氯乙基）胺盐酸盐（Ⅳ）在适当的溶剂中反应生成1-[2-（2-甲基-4-卤-苯巯基）-苯基]哌嗪（Ⅴ）；

（3）1-[2-（2-甲基-4-卤-苯巯基）-苯基]哌嗪（Ⅴ）与Boc酸酐在碱作用下反应生成4-[2-（2-甲基-4-卤-苯巯基）-苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯（Ⅵ）；

（4）4-[2-（2-甲基-4-卤-苯巯基）-苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯（Ⅵ）与正丁基锂（Ⅶ）反应生成锂盐后，与氘代卤甲烷（Ⅷ）反应生成4-[2-（2-甲基-4-氘甲基-苯巯基）-苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯（Ⅸ）；

（5）4-[2-（2-甲基-4-氘甲基-苯巯基）-苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯（Ⅸ）与酸作用脱Boc生成4-[2-（2-甲基-4-氘甲基-苯巯基）-苯基]哌嗪（Ⅹ）；