[发明专利]一种依折麦布中间体化合物

说明书

本发明提供一种依折麦布新中间体及其制备方法。包括：4‑(4‑氟‑苯甲酰)‑丁酸通过未分离的中间体化合物转化成4‑[2‑(4‑氟‑苯基)‑[1,3]二硫杂环戊烷‑2‑基]‑丁酸。本路线简单、廉价、高效，为了更好的保护官能团，本路线使用了可以选择性去除的保护基团，产生杂质少，纯度高，收率高。

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种依折麦布中间体化合物。

背景技术

依折麦布是第一个选择性胆固醇吸收抑制剂，它可同时干扰食物来源的胆固醇及肝肠循环中由肝脏合成的胆固醇的吸收，而对其他营养成分的吸收不会产生影响。其药理仅作用于小肠，通过抑制胆固醇的吸收而减少肠道胆固醇转运至肝脏，减少其储存；能加强血液中胆固醇的清除，从而降低血浆胆固醇水平。其与他汀类联合使用可减少他汀类药物高剂量的使用频率，药效是单用他汀类药物产生降低胆固醇作用的8倍。

专利US5767115提供了一种合成依折麦布的路线，以(4-苄氧基-苯亚甲基)-(4-氟苯基)-胺和4-氯甲酰基丁酸甲酯为原料，反应得到的产物水解后再制备成酰氯，在四三苯基膦钯做催化剂的条件下和对氟苯基氯化锌反应，最后手性还原、催化氢化得依折麦布，这种方法中氮杂环酮的合成没有手性选择的方法，所以，需要借助过柱对中间体进行手性分离，故增加了生产成本，不利于进行工业化大生产。

专利WO2007072088提供了另一种依折麦布的合成路线，具体合成路线如下：

专利WO2007072088中依折麦布合成路线中3位支链上的手性碳上的羟基是由羰基手性还原而得，在未手性还原之前，该羰基使用乙二醇保护以便进行其他化学反应时将其破坏，所得的中间体化合物Ⅳ、化合物Ⅵ是比较细固体物质，在进行后处理时比较难结晶，由于粒度较细，在结晶过程中极其容易有杂质析出，过滤过程中少部分产物会随着滤液流出，导致产物的质量较差，后续反应较难进行完全，导致收率较低，增加了生产成本。

专利WO200810175806提供了另一种依折麦布的合成路线，具体合成路线见下式：

化合物Ⅰ与取代1,3-丙二醇反应生成化合物Ⅱ；化合物Ⅱ与新戊酰氯反应生成化合物Ⅲ，然后化合物Ⅲ与化合物A反应生成化合物Ⅳ；化合物Ⅳ与化合物Ⅴ在钛化合物催化剂的条件下反应生成化合物Ⅵ；化合物Ⅵ再成环生成具有β-内酰胺的化合物Ⅶ；化合物Ⅶ水解制得化合物Ⅷ；化合物Ⅷ经硼烷类手性还原剂还原为化合物Ⅸ依折麦布。

化合物Ⅰ与取代1,3-丙二醇反应生成化合物Ⅱ，产生了一个六元杂环，六元环较稳定，难破坏，故反应进行不完全，杂质大，收率低，增加了生产成本，不利于进行工业化大生产。

上述依折麦布的合成方法中都存在问题，或者收率低、杂质大，或者技术要求高、增加了生产成本，综上所述，现有技术中依折麦布的合成方法成本比较高，不利于进行工业化大生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种合成依折麦布的中间体以及该中间体的合成方法。

本发明的另一个目的是提供利用上述中间体合成依折麦布的新路线。本路线简单、廉价、高效，为了更好的保护官能团，本路线使用了可以选择性去除的保护基团。

一种合成依折麦布的中间体化合物，为式Ⅳ所示，结构式如下：

一种中间体Ⅳ的制备方法，包括如下步骤：4-(4-氟-苯甲酰)-丁酸Ⅱ通过未分离的中间体化合物Ⅲ转化成4-[2-(4-氟-苯基)-[1,3]二硫杂环戊烷-2-基]-丁酸Ⅳ，