[发明专利]非肽类小分子化合物作为MC4R激动剂及其特异突变体药物伴侣的应用

说明书

本发明属于药物制备与应用技术领域，具体涉及非肽类小分子化合物作为MC4R激动剂及其特异突变体药物伴侣的应用。本发明首次发现一种非肽类小分子化合物，其编号为BMS470539，它的化学名称为1‑[1‑(3‑甲基‑L‑组氨酰基‑O‑甲基‑D‑酪氨酰)‑4‑苯基‑4‑哌啶基]‑1‑丁酮，其分子量为559.697。该化合物是一种黑皮质素受体‑4受体的激动剂，可作为药物伴侣恢复某些MC4R缺陷突变体产生信号分子能力。

技术领域

本发明涉及药物制备与应用技术领域，具体涉及非肽类小分子化合物作为MC4R激动剂及其特异突变体药物伴侣的应用。所述的非肽类小分子化合物命名为BMS-470539，利用BMS-470539作为制备MC4R激动剂以及特异MC4R突变体药物伴侣的应用。

背景技术

黑皮质素受体家族包含5个不同生理功能G蛋白偶联受体(黑皮质素受体1-5)¹。黑皮质素受体-1主要作用于黑色素细胞的着色和抗炎，黑皮质素受体-2主要作用类固醇生成，黑皮质素受体-3主要作用于采食效率和营养分配，黑皮质素受体-4主要调节食物摄入和能量调节，黑皮质素受体-5则作用于外分泌，特别是皮质腺分泌^2-7。近年来，成人肥胖率的快速增长已成为影响全世界范围内人类健康的重要问题。有证据表明黑皮质素受体-4(Melanocortin-4receptor,MC4R)敲除小鼠和MC4R突变人类表现出早期性肥胖并伴随食欲过盛、高血糖和超高胰岛素血症^8-10。另外，人类遗传学研究表明MC4R编码区突变代表了最频繁出现的单基因突变导致肥胖的病例^11-14。基于体外功能研究，MC4R突变体被分为五类：第一类为无效突变受体；第二类为细胞膜定位缺陷受体；第三类为配体亲和缺陷受体；第四类为信号激活缺陷受体；第五类为功能正常突变受体¹⁵。

大多数非活性MC4R突变体都有不同程度的细胞膜定位缺陷，配体亲和力缺陷，cAMP信号或pERK1/2信号缺陷。因此，如何挽救MC4R突变体的这些功能缺陷成为治疗肥胖的研究热点。如热休克蛋白HSP70作为分子伴侣能指导MC4R正确折叠从而挽救那些不能正确折叠的突变体¹⁶。还有药物伴侣PBA¹⁷、小分子激动剂THIQ¹⁸、小分子拮抗剂ML000253764¹⁹都有一定程度的基因治疗作用。然而这些分子或药物伴侣都只针对某些特异MC4R缺陷突变体，因此，有必要进一步挖掘挽救MC4R缺陷突变体的药物伴侣，为开发新的个性化抗肥胖药物奠定基础。

非肽类小分子化合物BMS-470539的化学名称为1-[1-(3-甲基-L-组氨酰基-O-甲基-D-酪氨酰)-4-苯基-4-哌啶基]-1-丁酮，分子量为559.697，该化合物最早是针对MC1R受体开发的激动剂¹⁶。基于MC4R与MC1R能结合相同的配体，并激活相似的信号通路。提示可以针对BMS-470539进行其作为MC4R新激动剂的药理特性研究以及其作为药物伴侣分子本身对被挽救MC4R突变体的功能研究²⁰。

发明内容

本发明的目的是提供一种非肽类小分子化合物，编号为BMS-470539作为黑皮质素受体-4(简称MC4R)激动剂的应用。

本发明的另一个目的是提供一种编号为BMS-470539作为制备特异MC4R突变体药物伴侣的应用。

上述BMS-470539化合物的化学名称为1-[1-(3-甲基-L-组氨酰基-O-甲基-D-酪氨酰)-4-苯基-4-哌啶基]-1-丁酮，它的化学结构式如图1所示,其分子量为559.697。