[发明专利]用于结合白细胞介素4受体的抗体

说明书

本发明提供一种能够结合白细胞介素4(IL‑4)受体(IL‑4R)的抗体。此外，本发明提供编码所述抗体的核酸序列，包含所述核酸序列的载体以及用所述载体转化或转染的宿主细胞。更进一步地，本发明提供用于生产本发明所述抗体的方法，所述抗体的医学用途以及包含所述抗体的试剂盒。

技术领域

本发明涉及生物制药领域，具体而言，本发明涉及能够结合白细胞介素4(IL-4)受体(IL-4R)的抗体及其用途。

背景技术

白细胞介素-4(IL-4)是主要由活化的T细胞、单核细胞、嗜碱粒细胞、肥大细胞和嗜酸粒细胞产生的细胞因子。IL-4涉及多种生物学过程，已知其生物作用包括刺激活化B细胞和T细胞增殖、CD4⁺T细胞分化成II型辅助T细胞。研究表明，IL-4在介导过敏性疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病、肿瘤等疾病的免疫反应中有多重作用，对肿瘤、自身免疫性疾病和感染性疾病等有治疗作用，并且IL-4对疫苗免疫应答具有调节作用，因此，IL-4一直是人们关注的研究热点之一。

IL-13也是由活化的T细胞分泌产生的一种细胞因子，在不同的细胞类型如单核细胞、B细胞、肥大细胞和角质形成细胞中具有不同功能。IL-13能抑制单核细胞释放炎性细胞因子和化学因子，诱导B细胞增殖和分化，促进IgE合成。IL-13与IL-4在生物功能方面有许多共性，包括抑制单核细胞释放炎症介质，诱导巨噬细胞树突样变，促进单核细胞表面表达CD23及刺激B细胞合成免疫球蛋白。同时IL-13也具有自身的生物学功能特点，主要包括：促进人单核细胞分化及细胞表面抗原发生改变；诱导B细胞增殖，分化，促进B细胞分泌抗体；调节IgE合成，与机体变态反应相关；抑制肿瘤细胞生长；抑制HIV的复制等。

IL-4的生物活性是由特异的细胞表面IL-4受体(IL-4R，在人类中为“hIL-4R”)介导的。人IL-4R是由两条多肽链形成的异二聚体，其中一条α链(hIL-4Rα，UniProtKB：P24394)对IL-4有很高的亲和力。并且研究表明，IL-13的细胞表面受体α链(IL-13Rα链)也和IL-4Rα链共同组成另一种形式的IL-4R复合体。由于在IL-4R复合物中IL-4Rα链对IL-4的结合起主导作用，并且其还涉及其他细胞因子，因此目前人们把IL-4Rα链作为主要对象开展研究，并且针对该靶点的人单克隆抗体已经在临床上证明可以有效缓解和治疗哮喘、湿疹以及特应性皮炎等症状。

已知人白细胞介素-4受体可产生一种可溶形式的蛋白(shIL-4Rα，SEQ IDNO.94)，这种可溶形式的蛋白可以抑制IL-4介导的细胞增殖和T细胞介导的IL-5上调。该受体的两种形式与过敏反应相关，其表现为过敏性鼻炎、鼻窦炎、哮喘或湿疹等病症。因此将该蛋白作为靶点的阻断抗体有助于治疗和缓解此类疾病。

哮喘(Asthma)是一种由多种炎症细胞如嗜酸性粒细胞、肥大细胞和淋巴细胞共同参与的慢性气道炎症性疾病，其具体发病机制目前尚不清楚。IL-4等细胞因子在支气管哮喘发生发展中起着十分重要的作用，研制IL-4的特异性抗体是解决哮喘治疗的有效途径之一。抑制IL-4/IL-4Rα可以对哮喘起到有效的免疫调节作用。

过敏性鼻炎(allergic rhinitis，AR)与哮喘的发病机制有许多共同之处，均属于I型变态反应。研究发现，IL-4、IL-17和IgE在过敏性鼻炎的发病机制中扮演了重要的角色。药物治疗是目前AR治疗的重点，其中，鼻用皮质类固醇和抗组胺药物处于核心地位。

特应性皮炎(atopic dermatitis，AD)，又称异位性皮炎或遗传过敏性皮炎，是皮肤科常见疾病，多见于儿童和青少年，常与某些遗传过敏性疾病如过敏性鼻炎、哮喘等并发。IL-4和IL-13等细胞因子参与的免疫因素是其主要发病机制之一。