[发明专利]Nα-咪唑并吡啶-6-甲酰-Nω-AA-Lys-氨基葡萄糖,其合成,活性和应用

说明书

本发明公开了下式16种(N^α‑3H‑咪唑并[4,5‑c]吡啶‑6‑甲酰‑N^ω‑AA)‑Lys‑氨基葡萄糖，公开了它们的制备方法、公开了它们对肿瘤生长的抑制作用，公开了它们的抗炎活性。结果表明,它们具有抗肿瘤和抗炎症活性，具有良好的临床应用前景。

技术领域

本发明涉及(N^α-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-N^ω-AA)-Lys-氨基葡萄糖，涉及它的制备，涉及它对肿瘤生长的抑制作用，进一步涉及它的抗炎活性。结果表明，(N^α-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-N^ω-AA)-Lys-氨基葡萄糖是具有抗肿瘤和抗炎双重活性的化合物。本发明属于生物医药领域。

背景技术

癌症是一组可影响身体任何部位的多种疾病的通称。使用的其它术语为恶性肿瘤和赘生物。据世界卫生组织统计，癌症是世界上的头号死因之一，尤其是在发展中国家。而全世界癌症死亡人数预计将继续上升，到2030年将超过1310万。因此,开发新的高效，低毒,毒副作用小的抗肿瘤药物一直是新药研究的重要课题之一。

随着对肿瘤特性和发病本质的认识，发明人曾经公开下3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-AA-OBzl(其中AA代表L-氨基酸残基)在1μmol/kg剂量下显示抗肿瘤活性；发明人曾经公开下式的3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-Met-AA-OBzl(其中AA代表L-氨基酸残基)在0.02μmol/kg剂量下显示抗肿瘤活性和抗炎活性。通过进一步研究发明人认识到，用氨基葡萄糖修饰咪唑并吡啶不仅可提高抗肿瘤活性，而且可以提高抗炎活性。有效剂量为2nmol/kg。这是意想不到的技术效果。根据这些认识，发明人提出了本发明。

发明内容

本发明的第一个内容是提供(N^α-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-N^ω-AA)-Lys-氨基葡萄糖，

式中AA选自L-Ala,L-Val,Gly,L-Phe,L-Trp,L-Ile,L-Leu,L-Pro,L-Met,L-Asn,L-Ser,L-Thr,L-Glu,L-Arg(NO₂),L-Asp(OBzl)和L-Tyr残基。

本发明的第二个内容是提供制备(N^α-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-N^ω-AA)-Lys-氨基葡萄糖的合成方法，该方法包括：

(1)L-组氨酸在稀硫酸催化下与甲醛进行Pictet-Spengler缩合生成6S-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸；

(2)6S-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸转化为6S-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸甲酯；

(3)6S-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸甲酯用高锰酸钾氧化为3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸甲酯；

(4)3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸甲酯在NaOH溶液(2N)中皂化成3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸；

(5)3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸与Lys(Boc)-OBzl偶联得到N^α-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-Lys(Boc)-OBzl；

(6)3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-Lys(Boc)-OBzl在NaOH溶液(2N)中皂化成N^α-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-Lys(Boc)；