[发明专利]咔啉酰-AA-氟尿嘧啶乙酰-Orn-NHCH2

说明书

本发明公开了下式的13种N^α‑(β‑咔啉‑3‑甲酰‑AA)‑N^ω(5‑氟尿嘧啶‑1‑乙酰)‑Orn‑NHCH₂C₆H₅，公开了它们的制备方法,公开了它们的抗肿瘤活性，公开了它们的抗炎活性,因而本发明公开了它们在制备抗肿瘤药物和抗炎药物中的应用。

技术领域

本发明涉及13种N^α-(β-咔啉-3-甲酰-AA)-N^ω(5-氟尿嘧啶-1-乙酰)-Orn-NHCH₂C₆H₅, 涉及它们的制备方法,涉及它们对肿瘤细胞生长的抑制作用,涉及它们的抗肿瘤作用，涉及它们的抗炎作用。本发明属于生物医药领域。

背景技术

β-咔啉是重要的天然产物，具有广泛的药理作用，例如抗血栓作用和抗肿瘤作用。发明人曾经公开了一系列具有抗血栓作用和抗肿瘤活性的β-咔啉-3-甲酰-氨基酸、β-咔啉-3-甲酰- 氨基酸苄酯、β-咔啉-3-甲酰-寡肽。它们的腹腔给药剂量为8.9-10μmol/kg。发明人对这种水平的活性不满意。于是，发明人开始了低剂量口服目标的实验探索。发明人发现在咔啉的1- 位引入水杨酸样取代基，确实可使剂量实质性下降。在下式(左,R为氨基酸苄酯基或多肽基) 代表的1-(水杨酸衍生基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸、1-(水杨酸衍生基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯和1-(水杨酸衍生基)-β-咔啉-3-甲酰寡肽中，有些化合物的口服有效剂量为10μmol/kg。可是 1-水杨酸甲酯基的甲酯基对胃酸的不稳定性可产生不期望的胃刺激性，1-水杨酸甲酯基的酚羟基对氧化的不稳定性可产生不期望的药物代谢结果。发明人对它们的这些性质不满意。在下式(右)代表的1-(异丙苯基)-β-咔啉-3-甲酰WWWLDV的口服有效剂量也是10μmol/kg。可是，它的1-异丙苯基和3-甲酰WWWLDV肽基使得水溶性非常差。发明人对它的这个性质同样不满意。

于是，发明人又回到1位无取代基的β-咔啉-3-甲酰衍生物的实验摸索，发明人发现用Orn-AA-NHCH₂C₆H₅替代AA-OBzl得到β-咔啉-3-甲酰-Orn-AA-NHCH₂-C₆H₅不仅在 1nmol/kg剂量下就具有明确的抗肿瘤作用，而且在0.1μmol/kg剂量下对肿瘤的并发症炎症有明确的治疗作用。显然，这是意想不到的技术效果。根据这个发现，发明人提出了本发明。

发明内容

本本发明的第一个内容是提供N^α-(β-咔啉-3-甲酰-AA)-N^ω(5-氟尿嘧啶-1-乙酰)-Orn-NHCH₂C₆H₅，式中AA选自L-Ala,Gly,L-Leu,L-Ile,L-Val,L-Ser,L-Thr,L-Tyr, L-Phe,L-Pro,L-Trp,L-Asn,L-Gln残基。

本发明的第二个内容是提供N^α-(β-咔啉-3-甲酰-AA)-N^ω(5-氟尿嘧啶-1-乙酰)-Orn-NHCH₂C₆H₅(式中AA选自L-Ala,Gly,L-Leu,L-Ile,L-Val,L-Ser,L-Thr,L-Tyr, L-Phe,L-Pro,L-Trp,L-Asn,L-Gln残基)的合成方法，该方法包括：

(1)L-色氨酸在稀硫酸催化下与甲醛进行Pictet-Spengler缩合生成(3s)-β-四氢咔啉-3-羧酸；

(2)(3s)-β-四氢咔啉-3-羧酸转化为(3s)-β-四氢咔啉-3-羧酸甲酯；