[发明专利]抗肠病毒71(EV71)4-亚氨基恶唑烷-2-酮类化合物及其制备方法和用途

说明书

一种4‑亚氨基恶唑烷‑2‑酮类肠病毒71(EV71)3C蛋白酶抑制剂，其结构通式为化合物(M)所示，结构中的各变量在说明书中定义，这些化合物有效地抑制或阻断了肠病毒71的复制。本发明涉及含有式(M)结构的化合物、其各种光学异构体、药物活性的代谢物、可药用盐、溶剂化物以及前药在制备治疗手足口病毒感染疾病抗病毒药物的发现和应用。本发明还涉及制备式(M)结构化合物的中间体和合成方法。

技术领域

本发明是关于治疗肠病毒71(EV71)感染的式(M)化合物、药物组合物，以及这类化合物的合成方法、制剂方法和用于这些合成中的化合物。具体地，本发明提供一类4-亚氨基恶唑烷-2-酮类化合物，含有这类化合物的药物组合物及这类化合物治疗EV71感染的方法。

发明背景

手足口病(Hand-Foot-Mouth disease，HFMD)是由肠道病毒引起的全球性常见传染病，世界大部分地区和国家均有此病流行的报导。手足口病主要通过粪- 口途径和呼吸道进行传播，传染性强、极易导致流行或暴发。该病以6岁以下婴幼儿发病为主，大多数患者症状轻微，以发热和手、足、口腔等部位的皮疹或疱疹为主要特征。少数患者可并发无菌性脑膜炎、脑炎、急性弛缓性麻痹、呼吸道感染和心肌炎等，个别重症患儿病情进展快，易发生死亡。临床表现以发热和手、足、口腔等部位的皮疹为主要临床特征。更为严重的是，病毒还可以侵犯患者呼吸系统、中枢神经系统等引起脑炎、肺水肿、弛缓性麻痹、心肌炎等症状，病情进展快，容易发生死亡。东南亚和中国一直以来都是手足口病的高发地区，特别是近些年来，随着人员流动、病毒变异等多种因素的共同影响，该疾病在我国山东、河南等省份发生了大爆发，造成了上千例的婴幼儿死亡病例，给患儿家庭带来了巨大的经济和精神损害。

引发手足口病的肠道病毒有20多种，肠道病毒71型以及柯萨奇病毒A组的 16、4、5、9、10型，B组的2、5型均为手足口病较常见的病毒，其中最常见的是肠道病毒71型(EV 71)和柯萨奇病毒A16型(Cox A16)。病毒学和流行病学的研究证实，人肠道病毒71型(Enterovirus 71，EV71)是近年来爆发的人手足口病的主要病原体，同时还能引起无菌性脑膜炎(aseptic meningitis)、脑干脑炎(brain stem encephalitis)和脊髓灰质炎样的麻痹(poliomyelitis like paralysis) 等多种与神经系统相关的疾病。近年来EV71已经引起多次爆发流行，研究发现 EV71的基因型在流行中不断变化，某些位点的基因突变引起EV71的致病性的改变，因此EV71的防治面临着相当大的压力。目前尚未阐明EV71病毒形成病毒持久性及引起手足口病的具体机制，临床上仍缺乏特异、有效的治疗药物，只能采取中药或其他抗病毒药进行治疗，研究表明，相当多的参与者对该治疗没有产生有利的效果，临床上不断出现死亡病例。因此，需要发展具有高效的特异性的用于手足口病的抗EV71病毒制剂。

EV71是1969年Schmit等人首次从患有中枢神经系统疾病的婴儿粪便标本中分离得到，病毒颗粒为典型的正二十面体结构，属于小RNA病毒科肠病毒属。其基因约由7400个核苷酸组成，属单股正链RNA病毒，仅含有一个开放读码框(open-reading frame，ORF)，编码2194个氨基酸构成的多聚蛋白(polyprotein)，在基因组两侧分别为746bp的5’非编码区(UTR)和83bp的3’非编码区。EV71 基因组编码的多聚蛋白(polyprotein)约含2193个氨基酸。在受感染的细胞内，该多聚蛋白被水解成为P1、P2、P3三个前体蛋白。经过细胞和病毒的蛋白酶进一步的剪切，P1前体蛋白可以进一步成熟为VP1、VP2、VP3和VP4四个病毒结构蛋白，负责病毒颗粒的装配和稳定；P2前体蛋白则进一步成熟为非结构蛋白(non-structuralprotein，nsp)2A(特异性蛋白酶)、2B和2C；P3前体蛋白则用以形成非结构蛋白3A、3B(VPg，5’末端结合蛋白)、3C(特异性蛋白酶)和 3D(RNA-dependent RNA polymerase，RdRp)。