[发明专利]以1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉为配体的氯化镍(Ⅱ)螯合物及其合成方法和应用

说明书

本发明公开了一种一种以1‑吡啶‑6‑甲氧基‑β‑咔啉为配体的氯化镍(Ⅱ)螯合物及其合成方法和应用。该氯化镍(Ⅱ)螯合物的结构式如下式(I)所示，其制备方法为：取如下式(II)所示化合物和六水合氯化镍，溶于极性溶剂中，进行配位反应，即得到目标产物。本发明所述的氯化镍(Ⅱ)螯合物表现出比其配体更强的抗肿瘤活性，具有较好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。式(I)和式(II)所示结构如下：

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种以1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉为配体的氯化镍(II)螯合物及其合成方法和应用。

背景技术

癌症(又称恶性肿瘤)是目前世界上死亡率最高的疾病之一，严重威胁着人类的健康。近年来，随着顺铂等药物的临床应用，金属基螯合物抗肿瘤药物已逐渐成为研究热点。金属的固有属性与生物活性配体分子的结合，为一些高效、低毒、谱广和针对靶向活性的新药研发提供了广阔的空间。

β-咔啉类生物碱是从新疆药用植物骆驼蓬(Peganum harmala)中分离出来的一种活性成分。具有广谱的药理学活性，如抗焦虑、抗抑郁、抗痉挛、以及抗肿瘤、抗疟疾、抗寄生虫、抗艾滋病等。在中草药配方中，用骆驼蓬种子来治疗癌症由来已久。β-咔啉类生物碱的结构修饰一直备受科研工作者的关注。一般认为，大多数β-咔啉类生物碱的平面共轭结构以及不同取代基团(如苄基(-C₆H₅)、甲氧基(-OCH₃))的存在与其抗肿瘤活性具有显著关系。目前对β-咔啉类生物碱的研究主要包括以下几个方面：一是基于天然产物化学研究从不同科属的植物中发现并进行分离提纯；二是通过有机合成方法对β-咔啉类生物碱进行全合成或半合成，对其结构进行修饰。另外则是对其药理活性(如抗肿瘤活性)进行分子机理研究。如插入DNA，抑制拓扑异构酶、抑制CDK等。但从目前的研究进展来看，β-咔啉类生物碱在天然植物中的含量一般都比较低，而且提取相对比较复杂，不利于对其进行深入研究，而有机半合成方法在产率上虽具有一定的优势，但受到制取成本的限制，因此目前对β-咔啉类生物碱的拓展研究尚显不足。

另一方面，随着铂类抗肿瘤药物(顺铂、卡铂、奥沙利铂等)在疾病的治疗中发挥的作用越来越大，无机药物研究已成为世界范围的热点。由于铂类抗肿瘤药物存在水溶性差、耐药性强以及神经、肾毒副作用等缺点，限制了它们的使用范围。临床前和临床实验均表明：非铂类药物的发展具有广阔的前景。经过近三十年的努力，化学家发现一些过渡金属螯合物，这些过渡金属元素一般是位于元素周期表第四周期且大多是人体必需微量元素。如锰、铁、钴、镍、铜、锌以及ⅣA族的锡等。这些元素在人体或生物体内微量存在却广泛分布，它们通过与蛋白质或某些有机基团配位螯合，形成酶、激素或维生素等生物大分子，在体内发挥着重要的生理作用。如Zn(II)是DNA聚合酶等几十种酶的必需成分；Fe(II)存在于血红蛋白和肌红蛋白中参与氧的运 载与释放；Mn(II)可促进线粒体物质代谢和能量转换，其存在可激活多种酶活性；Cu(II)是生命必需的元素之一，在生命体中，它与有机配体形成螯合物广泛存在。但是目前以1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉为配体的氯化镍(II)螯合物的化学研究尚属空白。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种新的氯化镍(II)螯合物，即以1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉为配体的氯化镍(II)螯合物，以及它的合成方法和应用。

本发明涉及下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐:

上述式(I)所示化合物的合成方法为：取如下式(II)所示化合物和六水合氯化镍，溶于极性溶剂中，进行配位反应，即得到目标产物；

上述合成方法的合成路线如下：