[发明专利]小檗碱类衍生物、其制备方法、药物组合物及抗肿瘤用途

说明书

本发明公开了小檗碱类衍生物、其合成方法及其在制备预防、缓解和/或治疗肿瘤产品中的应用。所述的小檗碱类衍生物是如通式I所示的12‑氨基四氢小檗碱类衍生物或其生理上可接受的盐和12‑N,N‑二取代胺基四氢小檗碱类衍生物或其生理上可接受的盐和如通式II所示的12‑氨基小檗碱季铵盐类衍生物或其生理上可接受的盐和12‑N,N‑二取代胺基小檗碱季铵盐类衍生物或其生理上可接受的盐。这些小檗碱类衍生物在有机溶剂中的溶解性与原料氯化小檗碱季铵盐类化合物比较得到了明显的改善。所述的小檗碱类衍生物对肿瘤细胞株的生长有抑制活性，作用强度或明显高于小檗碱季铵盐原料，或与阳性对照药相当、或高于阳性对照，能用于制备预防、缓解和/或治疗肿瘤的产品。

技术领域

本发明以改善小檗碱类衍生物在有机溶剂中的溶解性和提高其生物活性为目标，涉及以常见小檗碱季铵盐类化合物为底物，采用有机化学中的结构改造衍生化反应获得的12-氨基-四氢小檗碱类衍生物或其生理上可接受的盐、12-N,N-二取代胺基-四氢小檗碱类衍生物或其生理上可接受的盐、12-氨基-小檗碱季铵盐类衍生物和12-N,N-二取代胺基-小檗碱季铵盐类衍生物、其制备方法和在制备预防、缓解和/或治疗肿瘤产品中的应用。属医药技术领域。

背景技术

各种恶性肿瘤(癌症)都是严重危害人类健康的重大疾病，给患者及其家属造成巨大的身体上和精神上的痛苦以及经济上的压力。由于至今还没有特别有效的治疗癌症的方法，临床上常被迫将手术、放疗和化疗的手段作为一线治疗方案结合起来对患者进行治疗。目前对癌症的预防、缓解及治疗仍是人类社会必须面对的一项十分艰巨的科研工作。对手术、放疗和化疗的治疗方法进行评价，和可怕、危险又有痛苦的外科手术法，或者放射性疗法(使用放射能，若稍有不慎，可能影响重要脏器)相比，如果可以单独利用化疗法的各种药物抑制癌症的发展，或征服癌症，那么对患者而言是一大福音，也是医药科学进步的重大体现。显然能用药物治疗癌症是比较理想的。因此，寻找对各种恶性肿瘤具有高效的治疗作用并在现阶段具有尽可能低毒特点的化学药物在医药技术领域具有重要的意义。目前科学家已发现了一些有一定疗效的抗肿瘤药物，正是这些药物使急性白血病患儿的平均生存期由过去的2～3个月延长到5年以上，使不少晚期肿瘤病人的生命明显延长。新抗肿瘤药物的深入研究已使肿瘤的化学治疗成为一个重要学科，并使肿瘤内科学得以诞生。Elion及Hitchings于1988年被授予诺贝尔医学奖，表明抗肿瘤药的历史性成就已举世公认。当然，这并不意味抗肿瘤药物的研究不再需要发展，相反它面临严峻的挑战，这就是多数常见实体瘤如肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌及胰腺癌等还缺乏有效药物，不少抗肿瘤药物在临床应用过程中产生耐药性。也就是说，截止目前，还没有特别有效的抗癌药物问世。因此，研发抗癌新药一直是药物研究领域的重要课题。

小檗碱类衍生物是泛指天然有机化学领域中的以下粗分类的三类苄基异喹啉型生物碱：(1)母核为6,8,13,13a-四氢-5H-异喹啉并[3,2-a]异喹啉(6,8,13,13a-tetrahydro-5H-isoquinolino[3,2-a]isoquinoline)型的苄基异喹啉型生物碱及其各种盐(1-1)、(2)母核为6,8-二氢-5H-异喹啉并[3,2-a]异喹啉(6,8-dihydro-5H-isoquinolino[3,2-a]isoquinoline)型的苄基异喹啉型生物碱及其各种盐(1-2)，(3)6,8-二氢-5H-异喹啉并[3,2-a]异喹啉的7,8-亚胺盐(7,8-imine salt of6,8-dihydro-5H-isoquinolino[3,2-a]isoquinoline)型的苄基异喹啉季铵盐型生物碱(1-3)；以上三类苄基异喹啉型生物碱母核结构见式1。部分小檗碱类生物碱具有比较丰富的天然资源。小檗碱类生物碱在毛茛科(Ranμncμlaceae)、芸香科(Rμtaceae)、小檗科(Berberidaceae)、罂粟科(Papaveraceae)、防己科(Menispermaceae)、鼠李科(Rhamnaceae)等多科植物中有分布；氯化小檗碱季铵盐作为临床用药，其化学品和原料药已实现了规模化合成和制备。

式1小檗碱类生物碱的三类母核结构