[发明专利]一种齐墩果烷衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，涉及一种齐墩果烷衍生物，具体涉及一种γ-谷氨酰转肽酶(GGT)选择激活的CDDO-Me前-前药设计、合成及抗糖尿病肾病活性评价。该类化合物可用于二型糖尿病引起的慢性肾病。本发明还涉及这类化合物的制备方法以及含有它们的药物组合。

背景技术

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病常见的并发症之一，发生率高达20-40％。在世界范围内，糖尿病影响着超过3亿人民。糖尿病患者的数量将会继续增加，特别是像中国和印度这样人口老龄化的国家。例如，在中国，年龄超过65岁占总人口比例不到7％。截至2030年，这个比例将会超过20％。年龄的增长和城市化导致了糖尿病和其并发症的产生。

齐墩果酸(oleanolic acid，OA)及其衍生物是一类重要的五环三萜化合物，具有抗炎、抗肿瘤和抗病毒等多种生物活性。通过对OA进行结构改造，合成了A环含α-氰基-α，β-不饱和酮(α-cyano-α，β-unsaturated ketone，CUK)的衍生物CDDO-Me。该化合物显示了极强的生物活性，已对其进行了多种疾病的临床试验。遗憾的是，在治疗糖尿病慢性肾病(diabetic nephropathy，DN)的III期临床试验中，发现CDDO-Me对心脏有严重毒副作用。其后不久，经过方案改进，治疗DN的临床研究重新在日本开展。尽管临床研究还在继续，但CDDO-Me的安全性已受到严重关注。因此，保留或增强CDDO-Me的药效，降低其毒副作用是一个亟需解决的挑战性难题。

α，β-不饱和酮是许多活性天然产物和化学合成小分子中的药效团，可以作为迈克尔受体与体内多种生物大分子亲核性基团(如半胱氨酸残基的巯基)发生加成反应，通过共价结合，调节细胞内众多信号通路，发挥及其广泛的生物学活性及疾病治疗作用。研究表明，CDDO-Me通过激活ARE-Nrf2-Keap1信号通路产生抗炎活性，究其分子机理，主要是CDDO-Me的A环α-氰基-α，β-不饱和酮(α-cyano-α，β-unsaturated ketone，CUK)与Keap1蛋白BTB区域151位CYS的巯基发生迈克尔加成反应所致。

γ-谷氨酰转肽酶(gamma-glutamyl transferase，GGT)是体内谷胱甘肽代谢的相关酶之一，主要分布在肾脏组织。由于GGT具有组织分布特异性及能够选择性地水解谷氨酰胺键的特点，故其常被用于肾靶向的前药设计。然而，一般对α，β-不饱和酮保护的前药策略并不适用于CDDO-Me这样一个具有CUK结构的化合物。有鉴于此，我们采用前-前药(pro-prodrug)策略，用4-谷氨酰胺苄基保护CUK的1，4加成物即前药1中的烯醇羟基，得到了可以在肾脏部位选择性释放CDDO-Me的前-前药2，并对其进行了较为深入的生物活性评价。

发明内容

本发明公开了一种齐墩果烷衍生物，其特征在于：一种γ-谷氨酰转肽酶(GGT)选择激活的CDDO-Me前-前药设计、合成及抗糖尿病肾病活性评价。药理实验证明，该类化合物具有良好的抗糖尿病活性，因此，它们可用于预防和治疗糖尿病肾病。

本发明公开了一种齐墩果烷衍生物，其特征在于：通式I所示的化合物或其旋光异构体，对映体、非对映体、外消旋体或外消旋混合物，或其药学上可接受的盐或酯：

其中：

R₁代表氢原子，C1-C10直链或支链烷基，或者(C1-C10直链或支链亚烷基)-Q，其中Q代表羟基或卤素；

R₂代表氢原子、或C1-C10直链或支链烷基、或者取代芳香基，Y代表氧(O)或硫(S)；

R₃代表氢原子或C1-C10直链或支链烷基；

式I中标明的两个手性中心(分别用*1和*2表示)为R构型或S构型。

进一步地，通式1所示的化合物，其特征在于：

R₁代表氢原子、甲基、乙基或丙基；

R₂代表氢原子、甲基或乙基，Y代表氧原子；

R₃代表氢原子或甲基；

式I中手性中心*1为S构型，手性中心*2为R构型；

具体来说，通式I所示化合物优选自下列化合物：