[发明专利]噻唑类衍生物及其应用

说明书

本发明涉及作为DHODH抑制剂的噻唑类衍生物及其应用。具体而言，本发明涉及下式I所示的化合物、含有下式I化合物的药物组合物及所述化合物在制备治疗DHODH介导的疾病或抑制DHODH的药物中的用途：

技术领域

本发明涉及药物化学领域；具体地说，本发明涉及新型的噻唑类衍生物其合成方法及其作为二氢乳清酸脱氢酶(Dihydroorotate dehydrogenase，DHODH) 抑制剂在治疗DHODH介导的疾病中的应用。

背景技术

二氢乳清酸脱氢酶(Dihydroorotate dehydrogenase，DHODH)是一种含铁的黄素依赖线粒体酶，是核酸中嘧啶合成的关键酶，催化嘧啶从头生物合成途径中的第4步限速反应。人体内获得嘧啶核苷酸的方式有两种，从头合成和补救合成。人体内静息的淋巴细胞主要通过补救合成途径获取细胞代谢所需的嘧啶核苷酸，然而在免疫激活状态下，淋巴细胞对嘧啶核苷酸的需求可达到静息状态下的8倍以上，此时淋巴细胞的增殖和各种免疫功能的完成都需要启动从头合成途径来补充嘧啶核苷酸。因此，通过抑制DHODH，也就抑制了嘧啶从头合成途径,阻断新生嘧啶合成，致使DNA合成障碍，从而抑制快速增殖的人类细胞，如激活的T-淋巴细胞、B-淋巴细胞以及肿瘤细胞。因而，二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂可被成功开发为抗类风湿关节炎、抗肿瘤、抗器官移植排异、抗牛皮癣等多种自身免疫性疾病的药物。

来自不同生物体的DHODH主要有两大类：I型和II型。I型DHODH存在于原核生物体内，且位于细胞内，这类酶利用一些水溶性分子(如延胡索酸和 NAD+)作为氧化还原过程中的电子传递体；II型DHODH主要位于哺乳动物和一些原生动物体内的线粒体内膜上，这类酶利用黄素单核苷酸(Flavin Mononucleotide，FMN)和辅酶Q(Coenzyme，CoQ，也称作ubiquinone)作为电子转移体。与I型DHODH显著不同的是，II型DHODH有一个高度可变的N末端延伸协助酶和线粒体膜的连接，N端形成独立的双α螺旋结构，为醌类提供了结合位点。人类DHODH(hDHODH)和恶性疟原虫的DHODH(Pf DHODH)都属于II型的线粒体相关酶。

动力学研究表明，DHO(二氢乳清酸)到OA(乳清酸)的转化是一个连续的“ping-pong”机制。该过程主要通过两个半反应完成：首先二氢乳清酸在二氢乳清酸脱氢酶的催化下被氧化为乳清酸，同时FMN接受该过程脱下的氢原子被氧化为FMNH2，这个半反应是催化反应的限速步骤；之后在CoQ的作用下， FMNH2发生脱氢作用重新还原为FMN，回到循环当中，如以下反应式所示。

DHODH抑制剂可有效减少免疫激活的T-淋巴细胞和B-淋巴细胞的活性和数量，可被成功开发为肿瘤、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病的治疗药物。目前，已上市的典型的DHODH抑制剂主要有来氟米特(leflunomide)、特立氟胺(teriflunomide，A771726)及布奎那(brequinar)，它们的结构式如下所示。

1998年上市的来氟米特是DHODH的有效抑制剂，通过阻断嘧啶的从头合成途径和抑制酪氨酸激酶的活性从而阻断细胞信号传导过程，是新型的具有抗炎及免疫抑制作用的异恶唑类衍生物。临床上己用于治疗类风湿性关节炎、红斑狼疮、多种原发性和继发性肾小球疾病，防治移植物排异反应。然而由于来氟米特较长的半衰期导致其长期使用会产生较大的毒副作用，如腹泻、肝酶异常，皮疹等。特立氟胺是来氟米特的有效代谢物。而布奎那也已进入II期临床试验阶段，但受限于其治疗窗口窄，并且布奎那的临床试验研究结果发现，布奎那联合环孢霉素A或顺铂口服给药时，可引起粘膜炎、白血球减少及血小板减少。

因此，本领域急需寻找新型的、更高效、更安全以及成药性更好的DHODH 抑制剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种结构全新、DHODH抑制活性高、毒性低、安全性好的化合物。