[发明专利]一种邻碳硼烷苯酚衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及抗肿瘤化合物，尤其一种邻碳硼烷苯酚衍生物、其制备方法和应用。

背景技术

硼中子俘获疗法(BNCT)就是先将一种含硼(B¹⁰)化合物注射到人体，通过血液循环进入细胞内，因为选定的含硼化合物与癌，瘤具有亲和特性，它只富集在病变癌或者肿瘤细胞中。由于组织屏障效应，B¹⁰极少甚至不能进入正常的细胞组织内。当用中子束照射患者病变部位时，B¹⁰(n、α)Li⁷反应生成高传能线密度的α粒子和Li⁷核，它们能杀死≤10μ范围的癌或者肿瘤细胞，即可以在细胞尺度内采用靶向二元特性(B¹⁰的浓度、中子束流的能量和强度)的调节，在原理上是任何常规治疗方法无可比拟的。

BNCT能在细胞尺度内(微米级)，实现强靶向性、高传能线密度(LET)的二元(硼化药物，中子束)放射疗法，在治疗恶性脑瘤的原理上优越于目前外科手术、放射疗法、化学疗法、免疫疗法与基因疗法，它对正常细胞与癌细胞物理区分精确，对人体无损伤，是当前治疗脑胶质瘤的唯一有效方法，BNCT成为90年代以来成为国际核医学界争相研究的热点，我国迄今空白。目前国际上用此疗法治疗各种癌和肿瘤已成为例行疗法，特别是日本在世界上占有绝对的技术优势，日本已在本国内各大医疗机构，研究院以及高校内普遍进行BNCT临床治疗试验，并以试治肝癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌等其它脏器肿瘤。经过半世纪的临床实践，硼中子俘获治疗在日本首先创立8年存活率达到42％的空前记录，现已列为标准技术。不开颅、治疗深部位脑瘤D BNCT技术已经经历了临床第一、二阶段的广泛试验，正迈向第三阶段，即疗效实验。总之，“中子俘获疗法”(BNCT)是近代癌症治疗研究的新领域，前景广阔。

硼中子俘获疗法中，当以治疗有效量进行给予时，含硼化合物必须是无毒的或具有低毒性。虽然BPA具有低化学毒性的优势，但是在肿瘤组织中的积累浓度较低，限制了其应用。因此，为克服上述BPA的缺陷，有必要开发新的含硼化合物。

发明内容

发明目的：针对现有技术中存在的问题，本发明提供了一类新的邻碳硼烷苯酚衍生物，该类化合物能够高浓度的聚集在肿瘤细胞内，且具有低毒性。

技术方案：一种邻碳硼烷苯酚衍生物，它具有如式(Ⅰ)所示的结构通式：

其中，R为

●＝C，

○＝BH。

本发明还公开了所述的邻碳硼烷苯酚衍生物的制备方法，包括：

在有机溶剂中，酶和酸性条件下，2-醛基苯酚硼烷与二级氨酸酯反应，获得式(Ⅰ)所示的邻碳硼烷衍生物；其中，所述2-醛基苯酚硼烷的结构为：

●＝C，○＝BH；

所述的二级氨酸脂为谷氨酸甲酯、天冬氨酸甲酯或组氨酸甲酯。

所述的有机溶剂包括苯、二甲基苯、二甲基乙醚、四氢呋喃和甲苯中的一种或几种。

所述的酶包括氰基硼氢化钠、氰基硼氢化钾、三丙氧基硼氢化钠和三丙氧基硼氢化钾中的一种或几种。

酸包括甲酸，乙酸，盐酸，硫酸，磷酸，硝酸，对苯甲基硫酸，甲基硫酸，三氟乙酸和三氟甲基硫酸中的一种或几种。

所述反应时间为24～48小时，反应温度为120～150℃。

所述有机溶剂与邻碳硼烷苯酚甲醛的摩尔比为5～10：1；酶与邻碳硼烷苯酚甲醛的摩尔比为1～1.5：1。

本发明还公开了所述的邻碳硼烷苯酚衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

所述的药物应用于BNCT疗法中。

一种药物，包含所述的邻碳硼烷苯酚衍生物。

与现有技术相比，本发明的有益效果包括：

本发明提供了一类新的邻碳硼烷化合物，该类化合物低毒，可高浓度聚集在肿瘤细胞中，因此可将其单独或与其他药学上的辅助成分制备抗肿瘤药物，用于硼中子俘获疗法治疗癌症中。

本发明制备方法路线合理，简单，反应易控，收率较好。

附图说明

图1为实施例5各化合物细胞毒性结果图；

图2为实施例5各化合物硼吸收结果图。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐明本发明。

本发明实施例邻碳硼烷苯酚衍生物的合成反应式为：

化合物1～化合物4的结构式依次分别为：

●＝C，○＝BH。