[发明专利]N-(噻唑-2-基)哌嗪基酰胺衍生物及其作为抗癌药物的应用

说明书

本发明公开了结构式Ⅰ和II所示的N‑(噻唑‑2‑基)哌嗪基酰胺衍生物及其药学上可接受的盐，其制备方法和药物组合物以及其在制备抗癌药物中的应用：式中R选自：C₁～C₂烷基、C₃～C₄直链烷基或C₃～C₄支链烷基；R¹选自：氢、C₁～C₄烷基或C₁～C₅烷氧羰基；X¹、X³选自：氢、C₁～C₂烷基、羟基、C₁～C₂烷氧基、C₁～C₂亚烷氧基、氟、氯、溴或碘；X²、X⁴选自：氢、C₁～C₂烷基、羟基、C₁～C₂烷氧基或C₁～C₂亚烷氧基；X²X³选自：OCH₂O或OCH₂CH₂O；X⁵、X⁹选自：氢、C₁～C₂烷基、羟基、C₁～C₂烷氧基；X⁶、X⁸选自：氢、C₁～C₂烷基、羟基、C₁～C₂烷氧基；X⁷选自：氢、C₁～C₂烷基、羟基、C₁～C₂烷氧基；n选自：1、2或3。

技术领域

本发明涉及一类新化合物、其制备方法与应用，具体是N-(噻唑-2-基)哌嗪基酰胺衍生物、其制备方法及其在制备抗癌药的应用。

背景技术

Gurdal等描述了化合物1对人结肠癌细胞HCT-116、人乳腺癌细胞MCF-7和人肝癌细胞HUH-7的抑制活性，其GI₅₀分别为7.9μM、9.2μM和3.1μM，其中，对HCT-116和HUH-7的抑制活性优于阳性对照物5-氟尿嘧啶[J Enzyme Inhibition and Med Chem,2015,30(4):649-654]。Abou-Seri等人描述了化合物2对血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)激酶的抑制活性，其IC₅₀为0.40±0.04μM，与阳性对照物瓦他拉尼(IC₅₀＝0.18±0.02μM)接近；细胞活性测试显示，该化合物对多种癌细胞的GI₅₀低于阳性对照物索拉菲尼[Eur J Med Chem,2016,107:165-179]。

世界发明专利[WO 2014145642A2，2014-9-18公开]描述了一系列以核转录因子Nrf2为靶点的抗癌化合物，其中化合物3a和3c对人肺癌细胞A549和H1437的抑制活性评分为B级(5μM＜IC₅₀＜25μM)；化合物3b对A549和H1437细胞的抑制活性评分为A级(IC₅₀≤5μM)。