[发明专利]一种吡唑类化合物、其晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种吡唑类化合物、其晶型及其制备方法。

背景技术

1-(5-羟基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-7-醇盐酸盐(下文简称TM2002盐酸盐)，是一种蛋白修饰生成抑制剂，其结构式如式1所示：

TM2002盐酸盐作为蛋白修饰物生成抑制剂，没有其他的蛋白修饰物生成抑制剂(如依达拉奉)的副作用(如维生素B6缺乏症)，同时对肾起到保护作用。

众所周知，晶型对原料药及制剂的稳定性，溶解性影响十分重要，但TM2002盐酸盐的晶型目前未见有相关文献报道。在专利文献WO2005054205中，采用甲醇和2N盐酸甲醇结晶，并加乙醇浓缩，得结晶性的TM2002盐酸盐粉末，但未报道其XRPD数据。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供了一种吡唑类化合物、其晶型及其制备方法，具体地，即是提供了一种TM2002一盐酸盐一水合物，其晶型及其制备方法。该TM2002一盐酸盐一水合物及其晶型，流动性较好，在制剂过程中，有利于制剂的操作，提高产品的质量。本发明的制备方法简单、快捷，制备条件温和，收率稳定，适合大规模生产。

本发明人在研究化合物TM2002盐酸盐的过程中发现，当用甲醇与盐酸甲醇溶液(即WO2005054205中的结晶条件)，乙醇与盐酸，或者异丙醇与盐酸对TM2002进行结晶时，所得晶型相同(下文简称晶型Ⅰ)，其X-射线粉末衍射图的2θ特征吸收峰、晶面间距和相对强度如下表1所示：

表1

该晶型Ⅰ的详细测试分析表明，该晶型Ⅰ为TM2002的一盐酸盐。

本发明人在进一步的研究中发现了一种TM2002盐酸盐的新晶型(下文简称晶型Ⅱ)。相较于晶型Ⅰ而言，晶型Ⅱ具有更好的流动性，在制剂过程中，有利于制剂的操作，提高产品质量。

本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。

本发明提供了一种吡唑类化合物，其为1-(5-羟基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-7-醇一盐酸盐一水合物。

该吡唑类化合物的结构式如式2所示：

本发明还提供了一种1-(5-羟基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-7-醇盐酸盐的晶型Ⅱ，所述晶型Ⅱ的X-射线粉末衍射图的2θ特征吸收峰为：12.68±0.2、13.49±0.2、14.52±0.2、16.18±0.2、17.66±0.2、18.20±0.2、18.56±0.2、19.49±0.2、21.43±0.2、21.82±0.2、23.15±0.2、23.65±0.2、24.27±0.2、25.16±0.2、25.93±0.2、26.26±0.2、27.25±0.2、28.41±0.2、29.19±0.2、30.01±0.2、31.04±0.2、31.40±0.2、32.04±0.2、32.53±0.2、33.52±0.2、33.98±0.2、36.68±0.2和39.11±0.2；

所述晶型Ⅱ为1-(5-羟基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-7-醇一盐酸盐一水合物。

较佳地，所述晶型Ⅱ的X-射线粉末衍射图的数据如下表2所示：

表2

更佳地，所述晶型Ⅱ的X-射线粉末衍射图基本上如图7所示。

在本发明的一较佳实施方式中，所述的晶型Ⅱ为单晶，所述晶型Ⅱ属单斜晶系，空间群P21/c，晶胞参数：α＝γ＝90.0°，β＝99.33°，晶胞体积晶胞内不对称单位数Z＝4，晶体密度为1.416g/cm³。

本发明中，较佳地，所述晶型Ⅱ的差示扫描量热法(DSC)检测在188～189℃处有吸热峰。更佳地，所述晶型Ⅱ的DSC图基本上如图8所示。