[发明专利]一种含螺吲哚‑2‑酮衍生物及其制备方法和作为抗癌药物的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一类新药物化合物，具体的说，涉及一种3-取代-7-芳甲酰基螺[1,2,4-三唑[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-6,3’-吲哚]-2’-酮衍生物及其制备方法和作为抗癌药物的应用。

背景技术

癌症是目前严重威胁人类健康和生命安全的主要疾病之一。抗癌药物的研究与开发一直是化学家和药物学家关注的热点。寻找高效、高选择性和毒副作用小的抗癌药物是药物研究开发的生要方向之一。

Isatin (2,3-吲哚醌)一种吲哚类化合物，系来自于海洋生物龙虾并维持其生存所必需的一种天然海洋抗生素。现已证实传统中药当归芦荟丸中起主要作用的青黛, 其抗肿瘤的有效成分就是一种Isatin衍生物靛玉红，该化合物对慢性粒细胞白血病(CML)具有明显的抑制作用[Biochem. Biophys. Res. Commun., 2000, 276(1), 379- 84]，也是我国独创Ⅰ类抗癌新药。研究发现Isatin衍生物具有抑制细胞周期蛋白依赖激酶(CDKs)、Stat3和促进肿瘤血管生成的血管内皮生长因子受体(VEGFR)的作用, 具有广泛的抗肿瘤特异性。该类衍生物可以通过结合在一些重要细胞周期调节子的ATP结合位点上，对实验性实体瘤发挥抑制作用，它们也可以通过直接抑制人上皮癌细胞Src 激酶,从而抑制转录因子Stat3 磷酸化,使两种Stat3 靶标基因(抗凋亡蛋白Mcl-1 及生存蛋白)表达下降,从而诱导凋亡发生。但由于靛玉红水溶性差,且胃肠道副作用明显,因此,其临床应用明显受到限制。因此以Isatin为先导化合物，进行结构修饰，寻找新型、安全、高效的抗肿瘤药物已成为该领域国内外科学家们研究的重要课题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型的3-取代-7-芳甲酰基螺[1,2,4-三唑[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-6,3’-吲哚]-2’-酮衍生物。

本发明的目的也在于提供一种3-取代-7-芳甲酰基螺[1,2,4-三唑[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-6,3’-吲哚]-2’-酮衍生物的制备方法。

本发明的目的也在于提供上述3-取代-7-芳甲酰基螺[1,2,4-三唑[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-6,3’-吲哚]-2’-酮衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明的上述目的是通过以下方案予以实现的：

一种3-取代-7-芳甲酰基螺[1,2,4-三唑[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-6,3’-吲哚]-2’-酮衍生物，其化学结构式如式I所示：

式（I）中，取代基R₁是H、C_1-6的烷基或芳基；R₂是H、F、Cl、Br、C_1-6的烷基、烷氧基、羟基、腈基、羧基或磺酸基。

上述3-取代-7-芳甲酰基螺[1,2,4-三唑[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-6,3’-吲哚]-2’-酮衍生物的制备方法，反应通式为：

具体步骤如下：

(1)将吲哚-2,3-二酮1与5-取代-4-氨基-3-巯基-1,2,4-三唑2溶于无水甲醇，加入对甲苯磺酸，在55-65℃回流4-5小时，冷却沉淀，过滤得席夫碱3-((5-取代-3-巯基-4H-1,2,4-三唑-4-基）亚氨基）吲哚-2-酮3.

(2)将上述席夫碱3-((5-取代-3-巯基-4H-1,2,4-三唑-4-基）亚氨基）吲哚-2-酮3和2-溴取代苯乙酮溶于无水甲醇，加入三乙胺，在60-65℃回流1-2小时，冷却沉淀，过滤收集固体，四氢呋喃和甲醇混溶液重结晶既得3-取代-7-芳甲酰基螺[1,2,4-三唑[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-6,3’-吲哚]-2’-酮衍生物。

本发明的有益效果：通过实验证明，本发明的3-取代-7-芳甲酰基螺[1,2,4-三唑[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-6,3’-吲哚]-2’-酮衍生物对肿瘤细胞具有良好抑制活性。可用于制备抑制肿瘤细胞的药物。并且合成方法简单，材料易得，为解决抗肿瘤药物提供了一种新的开发途径。

具体实施方式

为了更好的理解本发明，现给出制备3-取代-7-芳甲酰基螺[1,2,4-三唑[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-6,3’-吲哚]-2’-酮衍生物的实施例，本发明包括但不好限于此制备方法。