[发明专利]一种去势抵抗的前列腺癌相关的药物靶点及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及肿瘤相关的药物靶点技术领域，具体地说，是关于一种去势抵抗的前列腺癌相关的药物靶点及其应用。

背景技术

前列腺癌是男性生殖系统最常见的恶性肿瘤，发病随年龄增长而增加，全球范围内居男性癌症发病率的第3位，病死率的第6位，在美国则分别居男性癌症发病率第1位，病死率的第2位。近年来，中国男性前列腺癌发病率持续升高，对男性健康构成了严重威胁，也给社会带来了巨大压力。雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy，ADT)是进展期前列腺癌的主要治疗方法，大多数患者具有良好的反应性，但是随着雄激素拮抗剂的不断使用，绝大多数患者均出现雄激素拮抗剂耐受的表现，表现为生化复发，逐步发展成为去势抵抗的前列腺癌(Castration-resistant prostate cancer，CRPC)。CRPC发生后，患者的预后相对很差，生存期明显缩短。目前，CRPC的发生机制尚未被阐明，临床中对于预防CRPC发生也没有很好的方法，因此CRPC的机制研究具有非常重要的理论意义和临床应用价值。

目前，雄激素受体AR相关信号通路的ADT适应性改变是CRPC研究中最受关注的领域。在ADT后，由于雄激素的拮抗，AR介导的下游信号受到抑制，致使AR+前列腺癌细胞生长受限，而最终发生细胞凋亡等变化，起到肿瘤治疗的作用。随着ADT的时间增加，前列腺癌发生了一系列的适应性变化，以抵抗去势及去势药物的雄激素拮抗作用。AR基因突变和差异性剪辑体变化是CRPC中常见的现象，其中突变位点常发生于NDT区、LBD区以及增强子区，进而引发AR蛋白结构改变，使得AR突变体对雄激素高度敏感，拮抗剂却失去拮抗作用，且成为潜在的AR突变体的激动剂，而差异性剪辑使雄激素结合位点缺失，雄激素拮抗剂失效，AR自身活化，而自发激活AR下游 靶基因。引发AR对雄激素的高敏感性，而抵抗AR拮抗剂的拮抗作用。此外，前列腺癌细胞的雄激素合成代谢的重编程导致雄激素活性的提高和产量增加，进而提高内源性AR信号通路活化的能力

中国专利文献CN：101683354 B公开了一种肝损伤相关的药物靶点及其应用。中国专利文献CN：102653783 B公开了一种HVEM基因在制备肝癌诊断和预后预测的产品中的应用。但是关于细胞衰老(Cellular senescence)及其相关分泌蛋白在实体肿瘤中的研究及其临床意义，以及细胞衰老(Cellular senescence)及其相关分泌蛋白在去势抵抗的前列腺癌中的作用机制目前还未见报道。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种衰老相关分泌因子或其受体的拮抗剂的应用。

本发明的再一的目的是，提供衰老相关分泌因子在制备预测前列腺癌预后产品中的应用。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：

衰老相关分泌因子的拮抗剂的应用，用于制备抑制去势抵抗的前列腺癌药物组合物，所述的衰老相关分泌因子选自：MIP-3-alpha、RANTES、MCP-2因子。

所述的抑制去势抵抗的前列腺癌药物组合物含有衰老相关分泌因子的拮抗剂和药学上可接受的载体。

为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：

衰老相关分泌因子在制备预测前列腺癌预后产品中的应用，所述的衰老相关分泌因子选自：MIP-3-alpha、RANTES、MCP-2。

前列腺癌中MIP-3-alpha、RANTES、MCP-2显著高表达，在前列腺癌组织或血清等体液中MIP-3-alpha、RANTES、MCP-2表达越高者，预后越差。

衰老是一个长期、复杂的生物学过程，参与肿瘤发生、发展，退行性疾病等诸多病理生理环节，表现出细胞衰老、成体干细胞耗竭、能量代谢紊乱、线粒体功能失调、端粒缩短等特点。细胞衰老(Cellular senescence)及其相关分泌蛋白(SASP,senescence–associated secretory phenotype)作为衰老发生过程中的重要环节，通过SASP分泌多种生长因子、细胞因子、炎症因子等多种分子，参与到成体干细胞自我更新、干细胞耗竭等生物学过程，并伴随着细胞周期的阻滞和一系列细胞信号通路的活化。有研究发现，在肌肉衰老的早期，肌肉干细胞受到衰老相关分泌蛋白关键分子FGF2等生长因子的调控，从静息状态进入细胞周期，加快自我更新的速度，参与肌肉的修复、在一定程度上延缓肌肉的衰老，结果暗示在衰老早期，发生细胞衰老的组织细胞可通过SASP激发组织成体干细胞的修复能力，起到抵抗衰老的作用。