[发明专利]蛋白功能抑制剂DAPT在制备治疗内分泌疾病的药物中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及生物化学和医药领域，具体地，涉及蛋白功能抑制剂DAPT在制备治疗内分泌疾病的药物中的用途。

背景技术

生长激素分泌过多，在骨骺闭合之前能引起巨人症，而在骨骺闭合之后会导致肢端肥大症。同一患者可兼有巨人-肢端肥大症。可抑制垂体分泌GH的下丘脑激素药物，有以下几类：

多巴胺能激动剂：多巴胺能激动剂促进可正常人GH的分泌，但却抑制GH瘤分泌GH。约20％肢端肥大症患者的血GH及胰岛素样生长因子l(IGF-1)可降至正常，同时分泌GH及催乳素(PRL)的垂体瘤患者疗效最好。虽70％肢端肥大症患者长期用药后临床病情有所好转，但血GH水平降至10及5μg/L以下者仅有20-50％，生长激素腺瘤略有缩小者仅10-15％。

生长抑素类似物：生长抑素(SS)是含l 4个氨基酸的环状肽。目前已在国内外上市的SS类药物3种：(1)天然SS，其半衰期仅3分钟，对胰岛素的分泌也有强烈的抑制作用，停用后GH分泌有反弹，故不能作为慢性治疗药物。(2)八肽SS激动剂(瑞士sandoz公司研制的奥曲肽，Octreotide)。奥曲肽更多地与SSTR2结合，肢端肥大症患者对奥曲肽的反应决定于垂体GH瘤细胞上SSTR2的数目。有10-30％的患者的瘤细胞SSTR2的数目减少，对奥曲肽的反应低，疗效较差。(3)缓释的生长抑素激动剂-兰瑞肽，注射后93％患者血GH水平抑制至治疗前的52％，6个月后85％患者GH分泌降至正常。症状改善率分别为盗汗75％，头痛86％，手指和关节痛54％，脊柱痛50％。

GH受体拮抗剂:如已上市的培维索孟是相对较新的一类药物，可与天然GH竞争性结合GH受体，直接阻断GH的作用，导致IGF-1的合成减少。此药在阻断GH的作用和降低血清IGF-1水平的作用上有效率高、起效快，缺点是GH不降低并有升高，部分患者肿瘤增大及肝酶增高，其临床长期使用的安全性尚未得到全面证实。

由于现有的治疗手段存在上述缺陷，因此有必要开发能够影响生长激素分泌的方法和药品，从而为治疗和缓解由生长激素过量分泌所引起内分泌疾病提供有效途径。

发明内容

本发明的第一个目的是提供蛋白功能抑制剂DAPT在制备治疗内分泌疾病的药物中的用途。

本发明的第二个目的是提供蛋白功能抑制剂DAPT的功能片段、衍生物及其盐或溶剂化物在制备治疗内分泌疾病的药物中的用途。

其中，DAPT是指CAS登录号208255-80-5的化合物，中文名：(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酰基-L-2-苯基甘氨酸叔丁酯；分子式：C₂₃H₂₆F₂N₂O₄；是一种γ-分泌酶(γ-secretase)抑制剂，能够间接抑制γ-分泌酶底物Notch的活性，进而影响细胞信号传导和细胞分化过程。

其中，所述DAPT的衍生物为DAPT的卤代、磺化、硝化、羟化、烷氧化或酯化产物。

DAPT衍生物可成盐或溶剂化物，其中所述的盐包括钠盐、钾盐等，所述的溶剂化物是指水合物、乙醇化物等。所述衍生物可以用于至少部分的抑制生长技术的分泌。本领域技术人员可以预见，DAPT的衍生物和功能化片段具备与DAPT相同的核心结构。因此，其功能片段、衍生物及其盐或溶剂化物在制备治疗内分泌疾病的药物中同样具备理想的应用效果。

本发明中，所述内分泌疾病包括由生长激素过量分泌所引起的内分泌疾 病，包括肢端肥大症和巨人症。

除活性成分外，本发明所述的药物还包括药学上可接受的至少一种赋形剂。所述的赋形剂为本领域技术人员所理解，包括但并不局限于崩解剂、润滑剂、分散剂等，本领域技术人员可依据制剂的实际需求加以选择，本发明对此不作特别限定。

本发明所述的药物，可经由常规方法制备成药学上各种常见剂型，如片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、混悬剂、口服溶液、粉针或注射剂等。给药方式可选口服、舌下、静脉、皮下、透皮或局部给药等，以单位给药形式给予动物或人。

本发明所述的药物合适的单位给药形式包括服剂型(例如片剂、胶囊、丸剂、散剂、颗粒剂、口服溶液或悬浮液)、舌下或口含给药剂型、静脉，皮下，透皮或肌内给药剂(例如注射液、粉针等)。此外，所述药物可以是普通制剂、缓释制剂、速释制剂及控释制剂。

优选的，本发明所述的药物为口服剂型、静脉给药剂型或肌内给药剂型。