[发明专利]一种高纯度伊马替尼碱的纯化方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种高纯度伊马替尼碱(I)的纯化制备方法，特别是降低其中基因毒性杂质N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(II)的方法。

背景技术

甲磺酸伊马替尼（Imatinib Mesylate）是一种用于治疗费城染色体（Bcr-Abl）阳性的慢性骨髓性白血病(简称CML)的口服药物，由瑞士诺华(Novartis) 公司开发，商品名为格列卫(Gleevec)，2001 年5 月FDA 批准上市。2002 年2 月FDA 批准用于治疗胃肠道间质瘤(GIST)。伊马替尼碱是甲磺酸伊马替尼的自由碱形式，如式(I)所示，是制备甲磺酸伊马替尼的前一步原料。

2003 年10 月诺华在瑞士药监局刊物《Swissmedic》发表了题名为“Impurities-Issues in regard to quality and safety”的文章，提到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺（如式(II)所示）具有基因毒性，并确定其最低限度为20ppm。在2013 年4 月欧洲药典论坛《Pharmeuropa 25.2》征询稿中将甲磺酸伊马替尼中的基因毒性杂质N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(II)的控制限度调整为2ppm，检测方法为LC-MS。

报道甲磺酸伊马替尼的合成文献很多，主要方法如式1所示。先合成酸片段4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸(III)和胺片段N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(II)，然后将这两个片段缩合，得到伊马替尼碱(I)，最后与甲磺酸成盐即可得到原料药甲磺酸伊马替尼。

式 1

报道甲磺酸伊马替尼的纯化文献也很多，但提到基因毒性杂质N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(II)的精制效果和限度的文献却很少。

一种方法是将粗品伊马替尼碱(I)与甲磺酸成盐，得到甲磺酸伊马替尼后重结晶，再游离得到伊马替尼碱(I)，再与与甲磺酸成盐重结晶得到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(II)含量为2ppm以下的产品，代表文献有专利WO2011157450和CN104072477。专利WO2011157450中最好的实施例结果N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(II)的含量只可降低到1.8ppm左右，但是大多数实施例结果仍然超过2ppm；CN104072477只有一个实施例，得到伊马替尼碱(I)中N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(II)的含量为4.3ppm，甲磺酸伊马替尼中基因毒性杂质(II)的含量为1.1ppm。该方法需要反复成盐、结晶、游离，操作复杂。

专利CN104974134中的方法是将粗品伊马替尼碱(I)（N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(II)含量为168ppm）与酸片段4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸(III)再反应一次，再在异丙醇中与甲磺酸成盐重结晶，得到甲磺酸伊马替尼中基因毒性杂质(II)的含量均小于1.0ppm。该方法虽然得到产品中基因毒性杂质(II)的含量低，但需要重新将粗品与4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸(III)反应，造成化合物(III)的浪费和纯化的不便。

发明内容

鉴于上述方法中操作繁琐，纯化不便，本发明提供一种高纯度伊马替尼碱(I)的纯化制备方法，以降低其中基因毒性杂质N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(II)的含量到2ppm以下。该方法将N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(II)的含量为40~60ppm的伊马替尼碱(I)，通过在醇类溶剂中热打浆的方法，可以得到基因毒性杂质(II)低于2ppm的伊马替尼碱(I)。

本发明的操作过程包括以下步骤：将N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(II)的含量为40~60ppm的伊马替尼碱(I)，通过在醇类溶剂中热打浆的方法，得到基因毒性杂质(II)低于2ppm的伊马替尼碱(I)。