[发明专利]GAS7肿瘤抗原及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及免疫学领域，具体地，涉及GAS7肿瘤抗原及其应用。

背景技术

随着环境条件的改变以及老龄化人口的增多，近年来肿瘤的发病率逐渐提高。肿瘤已经成为威胁人类健康的重要因素。当前，肿瘤的免疫治疗已经成为全世界研究的热点。肿瘤的免疫治疗是指利用人体的免疫系统对抗肿瘤。机体产生抗肿瘤的免疫反应主要是由CD8阳性的细胞毒性T淋巴细胞(CD8+CTL)介导产生的。主动的免疫治疗是将肿瘤抗原(蛋白质、多肽、DNA、RNA)甚至肿瘤细胞裂解物等与适宜的载体结合，辅以适当的佐剂Al(OH)₃，免疫机体旨在诱导机体产生持久的免疫反应。而被动的免疫治疗则主要利用肿瘤特异性的抗体或者培养的效应细胞产生抗肿瘤的免疫反应。

黑色素肿瘤是一种皮下肿瘤。当前对于黑色素肿瘤的治疗主要采用小分子靶向治疗、肿瘤的被动免疫治疗等。小分子靶向治疗：黑色素瘤细胞存在BRAF、NRAS和CKIT等基因变异,针对其表达产物的多种拮抗性药物已经开始应用于临床治疗，如BRAF抑制剂Vemurafenib以及CKIT抑制剂Ni lotinib。

然而，小分子靶向治疗存在如下问题：1，耐药问题，患者在经过药物治疗一段时间后对拮抗性药物产生耐药性；2，不良反应，患者在药物治疗的过程中出现的关节痛、恶心等问题。肿瘤的被动免疫治疗：主要是利用单克隆抗体阻断抑制性受体CTLA4与B7，PD1与PDL1或者PDL2分子的作用，减弱甚至阻断调节性T细胞对T细胞活化的抑制作用，从而增强机体的抗肿瘤免疫反应。

肿瘤的被动免疫治疗存在如下问题：1、阻断CTLA4可能导致机体的免疫反应对于正常组织造成一定的损害,引起自身免疫性疾病；2、免疫相关的不良反应的出现，伴随着脏器的累积，严重者可能会危及生命。

黑色素瘤的肿瘤抗原主要包括分化抗原(如Melan-A/MART-1,gp100等)、突变抗原(如GAS7等)、肿瘤睾丸抗原(MAGE、NY-ESO等)等类型。肿瘤分化抗原是在肿瘤和正常细胞中都有表达的抗原，只是量的差异。肿瘤睾丸抗原是在睾丸组织和某些肿瘤细胞中表达的抗原。许多肿瘤抗原在肿瘤细胞中过表达，但是在正常细胞中也有低水平的表达。这些在正常细胞中也有表达的抗原会激起机体产生中枢耐受以及外周免疫耐受的机制，从而使得对这些抗原具有低亲和力的TCR(T细胞受体)的T细胞得以存活，而对这些抗原具有高亲和力的TCR的T细胞则被诱导凋亡。这是肿瘤细胞获得免疫逃逸的机制之一。除了这些抗原之外，肿瘤细胞还表达一些肿瘤新生抗原(突变抗原)，这些抗原在正常细胞中不表达。新生抗原所诱导产生的免疫反应不会损伤正常的细胞，且不会诱导产生中枢或者外周免疫耐受，因此是基于T细胞免疫治疗肿瘤的理想的靶标。尽管肿瘤新生抗原是最理想的靶标，但由于肿瘤的异质性以及与机体相互作用的复杂性，肿瘤细胞突变产生某一确定的新生抗原的几率较低。

因此，本领域迫切需要开发一种能够有效增强抗肿瘤免疫反应的活性的抗原肽。

发明内容

本发明的目的是提供一种能够有效增强抗肿瘤免疫反应的活性的抗原肽。

本发明第一方面提供了一种GAS7蛋白的抗原肽，所述抗原肽由7-25个氨基酸组成，并且所述抗原肽是T细胞识别表位。

在另一优选例中，所述抗原肽可引发针对表达GAS7蛋白的肿瘤细胞的免疫反应。

在另一优选例中，所述抗原肽由8-20个(较佳地，9-15个，更佳地，9、10个)氨基酸组成。

在另一优选例中，所述的抗原肽选自如SEQ ID NO.:1-17所示的短肽。

在另一优选例中，所述抗原肽还如表1所示：

表1

在另一优选例中，所述抗原肽选自下组：SEQ ID NOs.:2、3、5、6、7、9、10、12、13、15、17、或其组合。

在另一优选例中，所述抗原肽选自下组：SEQ ID NOs.:2、3、5、6、7、9、15、17、或其组合。

本发明第二方面提供了一种分离的衍生多肽，所述衍生多肽是在本发明第一方面所述抗原肽的基础上分别经过1个、2个或3个氨基酸取代，和/或1个、2个或3个氨基酸插入，和/或1个、2个或3个氨基酸缺失，且具有增强抗肿瘤免疫反应活性的多肽。

本发明第三方面提供了一种分离的肽集合，其特征在于，所述的肽集合由选自下组的肽或多肽构成：至少两种选自本发明第一方面所述的抗原肽或其衍生多肽。