[发明专利]一种制备抗癌药物伏立诺他的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体地，涉及一种制备伏立诺他的方法。

背景技术

伏立诺他(Vorinostat)，2006年10月在美国上市，是第一个抑制蛋白脱乙酰基酶的新型抗癌药物，它能通过诱导细胞分化、阻断细胞周期、诱导细胞调控而发挥作用。具体结构式如下：

目前关于伏立诺他的合成方法很多，大多采用辛二酸酐或辛二酸与苯胺开环酰胺化得到辛二酸单酰苯胺，然后再酯化、盐酸羟胺胺解得到。但是这些方法中都存在收率低、反应时间长等问题，并且反应条件相当苛刻。例如J.Med.Chem.,1995,38(9):1411-1413报道的方法，先二酸与苯胺、KOH在190度高温下反应制得辛二酸单酰胺；在通过离子交换树脂酯化22h，得到辛二酸单酰苯胺甲酯，然后再与盐酸羟胺胺解，反应26小时得到，总收率只有35％左右，并且可以明显看出，反应条件苛刻(高温)、反应时间长等问题。

因此，本领域亟需一种方法简单、反应时间短、条件温和并且收率高的制备伏立诺他的方法。

发明内容

本发明的目的在于克服现有的制备伏立诺他的方法中步骤繁琐、产品收率低的缺陷，提供一种适合收率高、简单的制备伏立诺他的方法。

本发明的发明人在研究中意外发现，在CuI存在下，能够控制辛二酸酐和苯胺反应向辛二酸单酰苯胺进行，抑制辛二酸二酰苯胺副产物的形成，同时使得该反应的速度加快。另外，发明人发现，使用阳离子交换树脂与ZnCl₂作为组合催化剂能够催化辛二酸单酰苯胺酯化，使得反应收率大大提高，反应条件也较温避免对酰胺键的影响。

为了实现上述目的，本发明提供一种制备伏立诺他的方法，该方法包括以下步骤：

1)在CuI存在下，将辛二酸酐和苯胺在水和1，4-二氧六环中进行接触反应，反应结束后，过滤，滤液调节pH至5～6，抽滤，抽滤所得滤饼水洗，干燥得辛二酸单酰苯胺，其中，所述接触反应的温度为5～10℃，水和1,4-二氧六环的体积比为1：5～10；

2)将辛二酸单酰苯胺溶于甲醇中，加入阳离子交换树脂ZnCl₂，加热50～55℃反应3小时，浓缩，倾入水中，乙酸乙酯萃，浓缩，石油醚洗涤，干燥得辛酰苯胺酸甲酯；

3)将盐酸羟胺与甲醇钠在无水甲醇搅拌反应0.5～1h，过滤，然后将辛酰苯胺酸甲酯加入至滤液中，40℃反应3～5小时，冷至室温，调节pH＝7，抽滤，滤饼水洗、乙醇重结晶，得伏立诺他。

在本发明中，在步骤1)中，为了使得反应向生成辛二酸单酰苯胺进行，优选情况下，辛二酸酐与苯胺、CuI的用量摩尔比为1：0.9～1.1：0.2～0.4。进一步优选情况下，辛二酸酐与苯胺、CuI的用量摩尔比为1：0.95：0.2。

在ZnCl₂以及阳离子交换树脂的组合催化剂中，ZnCl₂的加入量与辛二酸单酰苯胺的摩尔比可以为0.1～0.15：1；阳离子交换树脂的用量为辛二酸单酰苯胺重量的10-50％，优选地，阳离子交换树脂的用量为辛二酸单酰苯胺重量的25-30％。

在本发明中，步骤3)的各物质用量并没有特别的限定，甲醇钠使得盐酸羟胺以羟胺游离完全即可，例如可以为1～2：1；辛酰苯胺酸甲酯与盐酸羟胺的摩尔比可以为1：1～3。

在本发明中，反应中所用溶剂的量并没有特别的限定，例如在步骤1)中水和1,4-二氧六环的混合溶剂的使用量可以为辛二酸酐重量的的3～10倍体积(mL)例如1g辛二酸酐使用3～10ml混合溶剂。

本发明所指的室温是指25℃±5℃。本发明使用洗涤保证了产品的纯度，同时不至于产品损失过多，可以使用冷溶剂，例如0-10℃冷水。

在本发明中，可以采用本领域常规的方法对反应进行监测跟踪，例如TLC、LCMS、GCMS等，反应完毕指TLC监测到不过量原料已消失或者LCMS、GCMS中不过量原料剩余小于2％。

在本发明中，对于阳离子交换树脂并没有特别的限定，例如所述阳离子交换树脂为强酸型或弱酸型阳离子交换树脂。优选情况下，所述阳离子交换树脂为强酸型阳离子交换树脂，作为市售品，所述强酸型阳离子交换树脂可以为001×1强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂等。

本发明使用的阳离子交换树脂在使用后，可以通过常规方法进行再生，进一步降低了成本。再生方法可以参考本领域常规方法进行。