[发明专利]一种含有维格列汀和盐酸二甲双胍的药物制剂及其制备方法

说明书

本发明提供了一种维格列汀和盐酸二甲双胍的组合物及其制备方法，本发明中的组合物包括片芯和薄膜衣，片芯包括主药和辅料，主药包括维格列汀和盐酸二甲双胍，辅料包括粘合剂和润滑剂；本发明制得的组合物，解决了维格列汀溶出度不好，含量均匀度差及稳定性不佳等问题，该制备方法简单，工序节省，降低了生产成本，适合工业化大规模生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，主要涉及一种以维格列汀与盐酸二甲双胍为活性成份的口服制剂。

背景技术

糖尿病已成为全世界发病率和死亡率最高的5种疾病之一，尤以中国、非洲等发展中国家增加更为显著。它是一种慢性内分泌疾病，以血糖持续升高为主要临床表现，按照发病原因，将其分为胰岛素依赖性的1型糖尿病和非胰岛素依赖性的2型糖尿病两种，而2型糖尿病的患者数量至少占糖尿病患者总数的90%以上。然而迄今为止对于2型糖尿病尚未有令人满意的治疗药物，因此本领域迫切需要开发新的能够用于治疗2型糖尿病的药物。

盐酸二甲双胍是目前世界上发达国家仍在使用的口服类抗高血糖药物，也是2型糖尿病患者特别是肥胖型患者的首先药物，二甲双胍是通过抑制肝脏产生葡萄糖和增加外周摄取葡萄糖，降低胰岛素抗性和降低血糖。在单独使用二甲双胍血糖控制不佳时，与维格列汀联合用药，作用集中在代谢缺陷，更有效控制血糖，并减少低血糖的发生率。发挥两药协同作用的同时，还降低了药物的不良反应。也更好地控制血糖，防止和延缓糖尿病慢性并发症的发生。

维格列汀（vildagliptin）是一种二肽基肽酶Ⅳ（DPP-IV）抑制剂，通过抑制DPP-IV的活性，来降低胰高血糖素释放肽IGLP-1的降解速度，进而在高血糖浓度下刺激胰岛素的分泌，细胞增殖和分化以及增强饱食感等途径来发挥抗II型糖尿病发功能。目前无论单药治疗还是联合治疗都展现出很好的安全性和耐受性，具有很好的疗效，是目前治疗糖尿病药物研究中的热点。因此本品是与二甲双胍联合使用治疗2型糖尿病的理想之选。

二甲双胍（Metformin），临床上常用其盐酸盐，即盐酸二甲双胍，其化学名称为1,1- 二甲基双胍盐酸盐，相对分子质量为165.63，分子式为C4H11N5·HCl。

维格列汀化学名称为：1-[[（3-羟基-1-金刚烷基）氨基]乙酰基]-2-氰基-（S）-四氢吡咯烷。分子式为C17H15N3O2，相对分子质量为303.4。

2007年11月14日，诺华公司研发的二甲双胍维格列汀片（Eucreas^®）在欧盟首次获得批准上市，用于经二甲双胍单药治疗血糖仍控制不佳或正在联合治疗的2型糖尿病患者。该复方片剂的剂量规格为维格列汀/盐酸二甲双胍50mg/500mg，50mg/850mg或50mg/1000mg。

专利申请CN1400908A公开了含有二肽基肽酶IV抑制剂和其他抗糖尿病药物的联合用药形式，能有效解决现有技术单独服用常用降糖药物或维格列汀不能有效控制II型糖尿病的缺陷，同时具有有效控制血糖、协调保护内皮细胞功能、减少糖尿病并发症等效果，但并未具体公开相应的复方制剂及其制备方法。

诺华公司的专利申请CN101277688A公开了一种二甲双胍和维格列汀的配制物，其公开的复方片剂的优选制备方法为，先将二甲双胍和粘合剂熔融法制粒，然后与维格列汀及其他辅料混合后直接压片或制粒后压片。该申请提供的组合物及制备方法虽然可以一定程度的提高产品的可压性，但此工艺重现性差、损失量较大；且不易工业化生产，制造成本高。同时也不利于广大患者服用。

中国发明专利201410110433.2公开了盐酸二甲双胍和维格列汀的复方制剂制备方法，采用重压法干法制粒，此种方法生产销量低，生产可控性和重现性较差。

中国发明专利CN201410568123.5公开了一种维格列汀、盐酸二甲双胍复方制剂的制备方法，将盐酸二甲双胍采用气流粉碎，先与适宜的辅料混合、干法或湿法制粒，再与维格列汀、硬脂酸镁进行混合压片，制备盐酸二甲双胍和维格列汀的复方制剂。

发明内容