[发明专利]一种酰胺化合物及其应用

说明书

技术领域

本发明的技术涉及用于治疗高脂血症(包括高甘油三酯血症和高胆固醇血症)，肝脂肪变性，II型糖尿病，高血糖症，胰岛素抵抗症，肥胖症和代谢综合征的方法、化合物和组合物。

背景技术

代谢综合征(Metabolic Syndrome，MS)是多种代谢成分异常聚集的病理状态，是一组复杂的代谢紊乱症候群，是导致糖尿病，心脑血管疾病的危险因素。

高血脂症常被解释为：脂肪的代谢或者运转异常使得血浆中一种或多种脂质高于正常。而且高血脂症是种全身性的疾病，通常指血清中总胆固醇(TC)，甘油三酯(TG)过高或高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)过低，现代医学称之为血脂异常。脂质是不溶或微溶于水，所以必须与蛋白质结合形成脂蛋白，因此，高血脂症通常也称为高脂蛋白血症。

高血脂与脑梗塞，冠心病，脂肪肝，糖尿病相关。高血脂症定义为血脂紊乱或血脂异常。通常指人体内血脂浓度超出了正常范围。包括甘油三酯(TG)、血清总胆固醇(TC)、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)或低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平降低随着高血脂与心血管疾病的深入研究，人们开始认识到降血脂对减少心血管疾病的风险具有非常重要的意义。现市场上常用的降血脂药物主要有他汀类、贝特类、烟酸类、胆酸螯合剂类等。

血液中胆固醇的浓度变化对于高血脂症有着非常重要的影响，大多数胆固醇是与低密度脂蛋白(LDL)结合的，而血液中大约70％的LDL-C是通过低密度脂蛋白受体(LDLR)介导的内吞作用完成清除的，因此，LDLR在细胞里的表达对血浆中总胆固醇含量起着重要的调节作用。

目前公开了一系列的小分子化合物，影响LDLR和PCSK9的表达的专利申请，其中包括WO2010075469，WO2011006000，WO2011051961，WO2011152508，JP2013136572，WO2013132509，WO 2013137371，KR2013101908，WO2014017569，WO2014170786，WO2016055901等等。

尽管目前已经公开了一系列的具有激动LDLR表达和抑制PCSK9表达的化合物，但是，仍然需要开发新的具有更好药效，药代效果的化合物。

发明内容

本发明涉及新型FGFR4选择性小分子抑制剂化合物及其医药学上可接受的盐。本发明也涉及这些化合物单独或组合有至少一种其它治疗剂及视情况医药学上可接受的载剂的组合物。本发明又涉及这些化合物单独或组合有至少一种其它治疗剂在预防或治疗由FGFR4或FGF19介导的疾病中的使用方法。

本发明公开了一种式(I)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，

其中，X为氧原子和硫原子；

R¹选自以下基团：

R²选自氢，卤素，氰基，氨基，羟基，烷基，烷氧基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环基，杂环基烷基；

R³选自氢，卤素，烷基，烷氧基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环基，杂环基烷基；

R⁴选自氢，烷基，烷氧基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环基，杂环基烷基；

R⁵选自氢，烷基，烷氧基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环基，杂环基烷基。

本发明所述的式(I)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，其中包括通式(II)化合物

其中，R¹选自以下基团：

R²选自氢，卤素，氰基，氨基，羟基，烷基，烷氧基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环基，杂环基烷基；

R³选自氢，卤素，烷基，烷氧基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环基，杂环基烷基；

R⁴选自氢，烷基，烷氧基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环基，杂环基烷基；

R⁵选自氢，烷基，烷氧基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环基，杂环基烷基。。

本发明所述的式(II)化合物，其特征在于，

R¹为以下基团：

R²选自氢，氟，氯，溴，碘，C_1-6烷基；