[发明专利]一种抗心衰药物Sacubitril中间体的制备方法

权利要求书

1.一种式(VII)所示的抗心衰药物Sacubitril中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：

步骤一：式(I)化合物经碘代反应得到式(II)化合物

步骤二：式(II)化合物经酯化反应得到式(III)化合物

步骤三：式(III)化合物的氨基经Boc保护反应得到式(IV)化合物

步骤四：式(IV)化合物与卤代苯经negishi偶联反应得到式(V)化合物

步骤五：式(V)化合物经DIBAL-H还原反应得到式(VI)化合物

步骤六：式(VI)化合物经维悌希反应得到式(VII)化合物

2.如权利要求1所述的一种式(VII)所示的抗心衰药物Sacubitril中间体的制备方法，其特征在于：步骤一所述碘代反应所用的溶剂为醋酸；所述碘代反应所用的氧化剂为碘酸钠。

3.如权利要求1所述的一种式(VII)所示的抗心衰药物Sacubitril中间体的制备方法，其特征在于：步骤二所述酯化反应所用的溶剂为甲醇；所述酯化反应所用的活化剂为氯化亚砜。

4.如权利要求1所述的一种式(VII)所示的抗心衰药物Sacubitril中间体的制备方法，其特征在于：步骤三所述Boc保护反应所用的溶剂包括四氢呋喃和水，乙腈和水，二氯甲烷或二氧六环；所述Boc保护反应所用的碱包括碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或三乙胺。

5.如权利要求1所述的一种式(VII)所示的抗心衰药物Sacubitril中间体的制备方法，其特征在于：步骤四所述negishi偶联反应所用的催化剂为镍催化剂或钯催化剂；步骤四所述卤代苯为溴代苯或碘代苯；所述negishi偶联反应所用的溶剂为乙醚或四氢呋喃；所述negishi偶联反应所用的锌试剂为格式试剂与氯化锌置换制得。

6.如权利要求5所述的一种式(VII)所示的抗心衰药物Sacubitril中间体的制备方法，其特征在于：所述镍催化剂为1,2-双(二苯基膦)乙烷氯化镍、乙酰丙酮镍、双(三苯基磷)氯化镍或双-1,5-环辛二烯镍；所述钯催化剂为四三苯基磷钯、双(三苯基膦)氯化钯或双(二亚芐基丙酮)钯。

7.如权利要求1所述的一种式(VII)所示的抗心衰药物Sacubitril中间体的制备方法，其特征在于：步骤五所述DIBAL-H还原反应所用的溶剂为甲苯或二氯甲烷；步骤六所述维悌希反应所用的溶剂包括乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃或DMF。

8.如权利要求1至7任一所述的一种式(VII)所示的抗心衰药物Sacubitril中间体的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述Boc保护反应的具体步骤包括：将化合物(III)溶于四氢呋喃中，加入水和碳酸钠，降温至-5-10℃，滴加Boc酸酐，自然升温至室温，搅拌3-14h，反应结束后，蒸出四氢呋喃，经萃取、洗涤、干燥、析晶制备得到化合物(IV)。

9.如权利要求1至7任一所述的一种式(VII)所示的抗心衰药物Sacubitril中间体的制备方法，其特征在于，步骤四所述negishi偶联反应具体步骤包括：将溴苯溶于四氢呋喃中，配成溴苯四氢呋喃溶液待用；在氮气的保护下向盛有镁粉和碘的容器中加入溴苯四氢呋喃溶液，待碘的颜色退去，继续滴加溴苯四氢呋喃溶液，放热明显，滴加完成，继续搅拌30-120min，溶液呈灰黑色，加入无水氯化锌，继续搅拌1-3h；加入1,2-双(二苯基膦)乙烷氯化镍和化合物(IV)，室温搅拌3-6h；反应完成后加入1N的盐酸猝灭反应，蒸出四氢呋喃，再通过萃取、洗涤、干燥、脱色制备得到化合物(V)。

10.如权利要求1至7任一所述的一种式(VII)所示的抗心衰药物Sacubitril中间体的制备方法，其特征在于，步骤五所述DIBAL-H还原反应的具体步骤包括：将化合物(V)溶于二氯甲烷中，在氮气保护下降温至-78℃，滴加DIBAL-H的正己烷溶液，其中所述DIBAL-H的正己烷溶液的浓度为1-2M，在-78－-70℃保温1-2h，制备得到化合物(VI)；步骤六所述维悌希反应的具体步骤包括：将化合物(VI)中加入魏悌锡试剂的二氯甲烷溶液，在-78－-70℃保温1-2h，再自然升温至20-25℃，搅拌3-14h，反应结束后，将反应液加到饱和酒石酸钾钠溶液中，搅拌30-120min，经萃取、洗涤、干燥制备得到化合物(VII)。