[发明专利]合成胆汁酸组合物、方法和制剂

权利要求书

1.一种制备脱氧胆酸(DCA)或其医药上可接受的盐的方法：

所述方法包含

(a)在氢化条件下使9α-羟基雄甾-4-烯-3,17-二酮1与H₂反应以形成化合物2

(b)使化合物2与酸反应以形成化合物3

(c)使化合物3与还原剂反应以形成化合物4，其呈4与5的混合物形式

(d)在烯烃形成条件下使化合物4与二碳烯化剂反应以形成化合物6

(e)将化合物6转化为式7化合物

(f)在路易斯酸(Lewis acid)存在下使所述式7化合物与R为烷基的具有式CH≡CC(O)OR的丙炔酸烷基酯或具有式CH₂＝CHC(O)OR的丙烯酸烷基酯反应以形成式8化合物，其中P是保护基团，R是烷基，并且虚线是单键或双键

(g)在氢化条件下使所述式8化合物与H₂反应以形成式9化合物，其中P是保护基团并且R是烷基

(h)使所述式9化合物与氧化剂反应以形成式10化合物，其中P是保护基团，并且R是烷基

(i)在氢化条件下使所述式10化合物与H₂反应以形成式11化合物，其中P是保护基团并且R是烷基

(j)使所述式11化合物与还原剂反应以形成式12化合物，其中P是保护基团并且R是烷基

和

(k)使所述式12化合物暴露于去保护条件以形成其酯和暴露于合适的水解条件下以形成脱氧胆酸或其医药上可接受的盐。

2.根据权利要求1所述的方法，其中(a)项中的所述氢化条件包含Pd/C催化剂。

3.根据权利要求1所述的方法，其中(b)项中的所述酸是无机酸。

4.根据权利要求1所述的方法，其中(c)项中的所述还原剂是LiAl(OtBu)₃H。

5.根据权利要求1所述的方法，其中(d)项中的所述二碳烯化剂是魏悌希试剂。

6.根据权利要求1所述的方法，其中化合物7-12的所述保护基团P是-C(O)CH₃。

7.根据权利要求1所述的方法，其中(f)项中的所述路易斯酸是EtAlCl₂。

8.根据权利要求1所述的方法，其中(f)项中的所述丙炔酸烷基酯是丙炔酸甲酯。

9.根据权利要求1所述的方法，其中(f)项中的所述丙烯酸烷基酯是丙烯酸甲酯。

10.根据权利要求1所述的方法，其中(g)项中的所述氢化条件包含PtO₂或Pd/C催化剂。

11.根据权利要求1所述的方法，其中(h)项中的所述氧化剂是CrO₃。

12.根据权利要求1所述的方法，其中(i)项中的所述氢化条件包含Pd/C催化剂。

13.根据权利要求1所述的方法，其中(j)项中的所述还原剂是LiAl(OtBu)₃H。

14.根据权利要求1所述的方法，其中当P为-C(O)CH₃时，(k)项中的所述去保护和水解条件包含使化合物12与LiOH反应。

15.根据权利要求3所述的方法，其中所述无机酸为H₂SO₄。

16.根据权利要求5所述的方法，其中所述魏悌希试剂为Ph₃PCH₂CH₃⁺Br^-。

17.一种制备式12化合物的方法：

其中P是保护基团并且R是烷基，所述方法包含使式11化合物

其中P和R如式12中所限定，与还原剂反应以形成式12化合物。

18.根据权利要求17所述的方法，所述方法进一步包括在氢化条件下使式10化合物

与H₂反应以形成所述式11化合物