[发明专利]分析甲磺酸乐伐替尼及其制剂杂质的HPLC方法及杂质作参比标准的用途

权利要求书

1.检测乐伐替尼或其溶剂化物或其盐或含有乐伐替尼或其溶剂化物或其盐的药物的样品纯度的方法，包括通过色谱法测定样品中的杂质，所述杂质选自化合物A-I及LVTN-1中的一种或多种，其中乐伐替尼为4-(3-氯-4-(N’-环丙基脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酰胺，结构由下式LVTN-3所示：

化合物A为4，4′-(((羰基双(脲二基))双(3-氯-4，1-苯基))双(氧基))双(7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺)，并具有以下结构：

化合物B为4-(3-氯-4-(3，3-二甲基脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酰胺，并具有以下结构：

化合物C为4-乙氧基-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺，并具有以下结构：

化合物D为4-羟基-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酰胺，并具有以下结构：

化合物E为1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙氨基脲，并具有以下结构：

化合物F为4-(3-氯-4-(3-环丙基脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸，并具有以下结构：

化合物G为4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯，并具有以下结构：

化合物H为4-(4-(3-环丙基脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酰胺，并具有以下结构：

化合物I为4-(3-氯-4-(3-甲基脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酰胺，并具有以下结构：

中间体-1由LVTN-1表示，为4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酰胺，并具有以下结构：

其中所述方法包括如下步骤：

(1)将乐伐替尼或其溶剂化物或其盐或含有乐伐替尼或其溶剂化物或其盐的药物溶解在溶剂中以制备样品溶液；

(2)将化合物A～I和中间体-1中任何一种或多种的样品溶解在溶剂中以制备参比标准溶液或对照品溶液；

(3)对样品溶液和参比标准溶液实施色谱技术；以及

(4)通过参照该参比标准溶液中化合物A-I和中间体-1的一种或多种，测定乐伐替尼或其溶剂化物或其盐或含有乐伐替尼或其溶剂化物或其盐的药物中化合物A～I和中间体-1(LVTN-1)中的任何一种或多种的存在，

其中所述色谱法为梯度HPLC法，在所述梯度HPLC方法中，流动相包括含缓冲溶液(流动相A)和有机溶剂(流动相B)的组合，所述缓冲溶液(流动相A)为醋酸铵和醋酸或醋酸铵的水溶液用醋酸调节过pH的水溶液，所述有机溶剂(流动相B)为乙腈或含乙腈的混合溶剂，其中梯度HPLC方法中，流动相包含如下的梯度设计：

其中有机溶剂(B)为乙腈：甲醇的混合溶剂，其中以流动相A和B的总百分比计，甲醇的百分比为25±5％。

2.根据 权利要求1的方法，其中所述乐伐替尼的盐为乐伐替尼氢溴酸盐、乐伐替尼盐酸盐、乐伐替尼富马酸盐、乐伐替尼马来酸盐或甲磺酸乐伐替尼，其中甲磺酸乐伐替尼结构式如下式1所示：

3.根据 权利要求1的方法，其中所述色谱法使用的固定相为十八烷基硅烷键合硅胶或辛基硅烷键合硅胶。

4.根据 权利要求1的方法，其中所述梯度HPLC为与LC-MS相容的HPLC方法。

5.根据 权利要求1的方法，其中醋酸铵存在的浓度为0.001M至1.0M。

6.根据 权利要求1的方法，其中醋酸铵存在的浓度为0.02M至0.08M。

7.根据 权利要求1的方法，其中醋酸铵存在的浓度为0.02M至0.05M。

8.根据 权利要求1的方法，其中醋酸铵存在的浓度为0.03M。

9.根据 权利要求5的方法，其中醋酸铵和醋酸的水溶液的pH为3.5～6.5。