[发明专利]一种坎格雷洛中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物中间体合成领域，特别涉及一种坎格雷洛中间体

的制备方法。

背景技术

下面显示的式III化合物：坎格雷洛,即:Cangrelor,CAS号：163706-06-7。坎格 雷洛（Cangrelor）是一种新型静脉抗血小板药物，可以快速、可逆地抑制ADP诱导的血小板 聚集。与氯吡格雷和普拉格雷等噻吩并吡啶类药物不同，坎格雷洛不是噻吩并吡啶类化合 物，通过注射给药，直接作用于P2Y12血小板受体，从而发挥抗血小板作用。

早期临床试验表明，坎格雷洛给药后的数秒内血小板的活化和聚集被抑制，在停 止给药后60分钟内，血小板的功能恢复，其血浆半衰期大约为10分钟。该药于2003年12月由 阿斯利康公司研制成功，后来被另一家美国制药企业Medicines公司收购。

评价坎格雷洛在接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者中的疗效有2项III期临床 试验：CHAMPION-PLATFORM评价坎格雷洛与安慰剂相比对，CHAMPION-PCI研究则用于比较坎 格雷洛与氯吡格雷的相对疗效，两项研究的共同期望达到的结果为：静脉应用坎格雷洛将 会降低PCI术后早期的不良事件。

2009AHA会议报道了CHAMPIONPLATFORM研究及CHAMPIONPCI研究的结果。研究者依 据CHAMPIONPLATFORM的研究及CHAMPIONPCI研究结果得出的结论为：对于行PCI的稳定 型心绞痛及ACS患者手术期间静脉应用坎格雷洛其疗效并不优于安慰剂。坎格雷洛并没有 减少PCI术后48小时内的死亡、再梗及紧急血运重建率。不过次要终点：全因性死亡、支架内 血栓的发生率坎格雷洛组显著降低。

尽管坎格雷洛没能够减少主要终点，但其降低死亡和急性支架血栓的风险正是医 生更加关注的事件，因此，研究者进一步开展了CHAMPION-PHOENIX研究。

年3月10日，在第62届美国心脏病学会年会（ACC2013）上，公布了CHAMPION- PHOENIX研究结果，研究结果同步发表在《新英格兰医学杂志》上[NEnglJMed2013Mar 10]。这项纳入11145例PCI患者的研究表明，与负荷剂量氯比格雷相比，坎格雷洛 (cangrelor)在经皮冠状动脉介入(PCI)期间可使死亡、心肌梗死(MI)、缺血事件和支架内 血栓形成的发生率显著降低22%，并且不增加出血风险。此外，坎格雷洛给药后数秒内血小 板的活化和聚集即被抑制，其血浆半衰期大约为10分钟，在停止给药后60分钟内，血小板的 功能恢复，因此这种短效性赋予了其启动灵活以及迅速停止ADP抑制作用的特点。

在制备坎格雷洛的过程中，其关键中间体具有以下结构：

国内外对于该关键中间体及其盐合成方法研究主要有：专利CN102089035A，该方法在 制备过程中需要使用到高压釜等特种设备，对于生产设备要求较高，且有一定的生产安全 隐患。

因此，研发一种操作简便、产物纯度较高，反应过程安全性高，适合工业化生产，且 成本低廉的坎格雷洛中间体的制备方法是非常有必要的。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种操作简便、产物纯度较高，反应过程安全性 高，适合工业化生产，且成本低廉的坎格雷洛中间体的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明的技术方案为：一种如式（I）：

所示的坎格雷洛中间体的制备方法，其创新点在于：所述制备方法以式（II）所示的结 构化合物为原料，在溶剂和反应试剂下，经特定反应，反应后的产物再经纯化得到式（I）所 示的坎格雷洛中间体；其中，式（II）的具体结构为：

所述反应式为：

进一步地，所述的溶剂为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃及其系列物、苯、甲苯 等系列物、1,4-二氧六环系列物中的一种或多种，优选乙醚和四氢呋喃中的一种或多种。

进一步地，所述的反应试剂为二硫化碳、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N- 甲基吗啉中的一种或多种，优选二甲基亚砜。

进一步地，所述特定反应的反应温度为-10～200℃，优选反应温度为140～150℃。