[发明专利]miR-125a在制备促进血管新生的药物中的用途

说明书

技术领域

本领域涉及再生医学领域，具体而言涉及miRNA在制备促进血管新生的药物中的用途。

背景技术

血管新生是指内皮细胞以出芽方式在原有血管的基础上，通过增殖、迁移和重塑，从而形成新生血管的过程[1]。血管新生与生长发育、炎症、组织损伤修复、组织缺血、肿瘤生长等多种生理和病理的发生发展密切相关[2，3]。

血管新生是一个复杂而有序的过程，主要包括内皮细胞活化、增殖、内皮细胞迁移侵袭、内皮细胞出芽、基底膜形成和新生血管成熟等多个步骤[4-6]。在这一过程中，多种细胞因子、信号通路以及基质细胞构成的微环境通过调控众多的正性与负性血管新生调节因子的平衡，使血管新生维持在生理范围[7]。

针对肿瘤生长、糖尿病视网膜病变等疾病，抑制血管新生可减缓疾病的发展。然而，当某些原因导致器官或组织出现缺血，以及组织损伤修复过程中，通过外源手段促进血管新生，改善局部血供情况，可有效改善组织缺血、促进组织修复[8，9]。

miRNA是一类高度保守内源性非编码小分子RNA，长度为20-24nt。其主要通过完全或部分互补结合同源mRNA 3’-UTR区，导致靶mRNA的降解或翻译抑制，在转录后水平调节基因的表达。目前得到确认的miRNA超过1000个(Sanger miRBase)。在生长发育、细胞增殖与分化、形态发生、组织代谢等多种生理和病理过程，发挥重要的调控作用[10]。对血管新生调控机制的研究也表明，miRNA可通过调控血管新生过程中的多个步骤，影响血管的形成[11-14]。

近几年，研究发现一种小分子调节物质microRNA，可以通过调控这些与内皮细胞功能密切相关的基因的表达而参与内皮细胞和血管功 能的调节。特别是一些血管内皮细胞特异性和高表达的microRNA，在血管的生理和病理进程中发挥着重要的调控功能。miR-125是目前报导的与血管内皮细胞功能密切相关的microRNA。miR-125家族有两个成员miR-125a和miR-125b。在球囊损伤内皮引起内膜增生的血管中，miR-125表达明显降低，而在单核巨噬细胞中，miR-125a能够为氧化低密度脂蛋白刺激所诱导表达增加，并能抑制单核巨噬细胞对脂质的摄取和炎症因子的分泌，提示miR-125a和miR-125b参与了动脉粥样硬化疾病的血管炎症反应和血管内皮损伤及内膜增生等血管病理进程[15]。

Peng Che等人2014中报道miR-125a-5p通过下调RTEF-1在年老小鼠中导致内皮细胞血管新生的损伤[16]。Dai J等人2015报道miR-125a调节胃癌中VEGF-A的旁分泌，从而抑制肿瘤中的血管新生[17]。

然而，目前尚未有报道miR-125a通过促进血管新生来治疗方面的报道。

发明内容

根据一些实施方式，本公开提供miR-125a在制备促进血管新生的药物中的用途。

根据一些实施方式，本公开提供miR-125a在制备改善组织缺血或组织损伤的药物中的用途。尤其是，miR-125a在治疗组织缺血性疾病的药物中的用途。在一些实施方式中，组织缺血性疾病选自：缺血性心脏病、闭塞性动脉硬化症、缺血性脑卒中和糖尿病足。

在一些实施方式中，miR-125a对疾病的治疗是指促进缺血性组织或损伤组织中的血管新生。

在一些具体实施方式中，所述的治疗或改善是指改善选自以下的至少一项：内皮细胞的尖端细胞数目增加、管网状结构的分支数目增加、管网状结构的长度增加、新生血管的数目增加。

在本说明书中，血管包括动脉、静脉和微血管(也作毛细血管)。

在一些实施方式中，miR-125a是miRNA的成熟形式，其选自miR-125a-5p和miR-125a-3p；更优选地，miR-125a是miR-125a-5p。

在一些具体实施方式中，miR-125a的核苷酸序列如SEQ ID No.1 所示。SEQ ID No.1为ucccugagacccuuuaaccuguga，其登录号为miRbase Accession number MIMAT0000443，见网页：http://www.mirbase.org/cgi-bin/mature.pl？mature_acc＝MIMAT0000443。