[发明专利]一种奇拉西酮中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药中间体的合成技术领域，具体指一种奇拉西酮中间体6-氯-2-吲哚酮的制备方法。

背景技术

盐酸齐拉西酮(Ziprasidone)为辉瑞公司开发的非典型广谱抗精神病药，用于治疗精神分裂症，对5-羟色胺和多巴胺受体拮抗剂，特别是对5-HTA2/DAD2受体亲合力强。盐酸齐拉西酮对急性或慢性、初发或复发精神分裂症均有很好的疗效，对精神分裂症相关症状(包括视听幻觉、妄想、动机缺乏和逃避社会)有效。与传统抗精神病药相比，该药除可改善阳性症状外还可改善阴性症状，提高认知功能，不良反应特别是锥体外系症状大大减轻，受性明显提高。

盐酸齐拉西酮化学名称为5-(2-(4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)乙基)-6-氯-1,3-二氢-2(1H)-吲哚-2-酮盐酸一水合物，化学结构为

现有技术中，奇拉西酮中间体6-氯-2-吲哚酮的合成方法有三种。

其一，是以3-氯苯胺为原料与水合氯醛及盐酸羟胺作用生成3-氯异亚硝基乙酰苯胺，然后在浓硫酸作用下进行环合形成化合物6-一氯靛红，最后经Wolff-Kishner-黄鸣龙反应得到6-氯-2-吲哚酮。该方法制备中间体6-一氯靛红时会产生大量异构体7-氯靛红，制备过程需要用到剧毒物三氯乙醛和水合肼，且总收率仅为30％左右，不适宜工业化生产。另外，该线路易引入多种基因毒性杂质，处理杂质过程工作量大。

其二，是使用2，5-二氯硝基苯与丙二酸二烷基酯为原料，以易燃易爆的氢化钠作缚酸剂，在不易回收的高沸点质子性溶剂(如DMF等)中反应，经水洗、萃取、浓缩和蒸馏得到双酯；双酯再在高沸点溶剂(如DMSO等)中进行去烷氧羰基化反应成单酯，单酯水解成4-氯-2-硝基苯乙酸；或双酯在强酸性体系中长时间高温水解成4-氯-2-硝基苯乙酸；4-氯-2-硝基苯乙酸最后经氯化亚锡或锌粉在易燃的溶剂中回流还原环合得到目标物。该方法高沸点质子性溶剂和氯化亚锡/锌粉造成的污染极大，废水难以处理，且用氢化钠缚酸剂和在易燃的溶剂中回流还原均非常危险。

第三，是以4-氯-2-硝基甲苯与草酸二乙酯为原料，经Claisen缩合、水解、氧化、氢化、关环，制得6-氯-2-吲哚酮。该方法Claisen缩合所用的醇钠必须使用金属钠和醇反应现制现用，这在工业生产中非常危险；氧化反应会产生很多杂质；用铁粉还原会产生很多废水和污泥，需要大量溶剂洗涤滤渣。该合成路线长，操作危险，污染大，收率较低，成本较高，只适合科学研究，不利于工业推广。

因此，对于目前奇拉西酮中间体6-氯-2-吲哚酮的制备方法，有待于做进一步的改进。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种收率高、成本低的奇拉西酮中间体6-氯-2-吲哚酮的制备方法，该方法工艺步骤简单、所使用原料便宜易得，便于实现工业化，且在整个制备过程中无有害物质产生，生产安全、对环境无污染。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种奇拉西酮中间体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)以下式化合物Ⅵ及丙二酸酯作为原料，在低级脂肪酮、缚酸剂及相转移催化剂的存在下，于50～80℃下进行缩合反应，反应完毕后滤去缚酸剂，浓缩并回收溶剂得到下式化合物Ⅴ，

其中，R1、R2为含1～4个碳原子的烷基；

(2)使化合物Ⅴ在pH＞12的环境下水解，得到下式化合物Ⅳ，

其中，M为碱金属或碱土金属；

(3)使化合物Ⅳ在pH为3.5～6.5的环境下脱羧得到下式化合物Ⅲ；

(4)化合物Ⅲ经低价态含硫化合物还原得到化合物Ⅱ；

(5)化合物Ⅱ在pH为0.5～2.5，温度为60～80℃下环合得到下式化合物Ⅰ，极为目标产物6-氯-2-吲哚酮。

作为优选，所述的R1、R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基，进一步优选为甲基或乙基。

所述的缚酸剂为碱金属的碳酸盐，优选为无水碳酸钠或碳酸钾。

优选地，所述的低级脂肪酮为含水0.5％～1％的丙酮或丁酮。

优选地，步骤(2)在温度为60～80℃的碱液中进行，该碱液为氢氧化钠或氢氧化钾或碱金属的碳酸盐溶液。

优选地，步骤(3)在温度为0～40℃的酸溶液中进行，该酸溶液为盐酸、硫酸、醋酸或任意两种及以上的混合物。