[发明专利]一种基于近红外染料-透明质酸复合物的诊断治疗制剂

说明书

本发明涉及一种基于近红外染料‑透明质酸复合物的诊断治疗制剂，该制剂具有肿瘤靶向的多模态成像功能和光热治疗效果。该材料结合了X线计算机断层扫描(CT成像)、近红外荧光成像和光声成像的优点，实时监测药物输送的同时，通过近红外激光照射产生的能量，提高肿瘤组织的温度，从而对肿瘤细胞形成杀伤、发挥光热治疗的作用，实现只用一种复合制剂就可同时实现诊断和治疗两种功能，从而减少中间环节，大大提高诊治效率。此外，该纳米诊断治疗制剂生物安全性高，肿瘤靶向性好、正常组织滞留低，所述纳米诊断治疗制剂制备方法简单、绿色、成本低，将其用于肿瘤的成像和光热治疗具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及一种基于近红外染料-透明质酸复合物的诊断治疗制剂及其制备方法。

背景技术

在传统临床应用中，诊断和治疗往往是两个独立的过程，用于诊断和治疗的药物也是独立的。患者一般需要接受两次过程：先诊断后治疗，而且中间间隔时间长，往往贻误了疾病治疗的最佳时间。此外，用于诊断和治疗的药物往往对患者具有一定的副作用，分两次用药会给患者增加不必要的痛苦和危险。为了解决这个问题，近年来科研人员将诊断和治疗连个过程结合在一起，一次用药就可以完成从诊断到治疗的全过程，大大提高了疾病治疗的效率。

光热治疗作为一种高温治疗方案，通过近红外光照射光热吸收材料达到治疗效果。由于其高选择性和无创性，近年来引起了越来越多的关注。但是要达到安全、有效的光热治疗效果，光热材料需要兼具低毒性、高肿瘤靶向性和在正常器官滞留少的特点。此外，选择合适的光照波长和恰当的治疗时间、检测治疗过程中光热材料在体内的分布情况以及评估光热治疗后的治疗效果也同样重要。因此，兼具成像功能和光热治疗效果的诊疗材料成为了完成这一使命的不二选择。

X线计算机断层扫描(CT成像)因其对组织结构的高分辨率和兴趣组织的三维成像效果而成为当下最可靠的的诊断工具之一。然而，其低灵敏性却限制了它的应用。相较于X线计算机断层扫描，近红外荧光成像对于表浅肿瘤的成像有更高的灵敏性，但有时其成像效果的可靠性却可能会因为其在复杂生物环境中发生的荧光淬灭而受到影响。而光声成像，作为一种新型的成像手段，则是通过测量生物组织对激光脉冲吸收所产生的的超声波工作的。凭借其对于照射波长的选择性和对超声波的高分辨性，光声成像成为一种对深层组织的结构进行显像的卓有成效的手段。但是，光声成像却很难对全身进行显像。各种成像手段在拥有各自优点的同时又都有自身的限制，而多模态成像则因为可以为疾病的诊断提供更全面的信息而在生物医药领域引起了越来越多的关注。因此，将X线计算机断层扫描(CT成像)、近红外荧光成像和光声成像相结合可以更准确得定位肿瘤组织进而提高光热治疗的效果。

目前，许多近红外吸收的材料被开发为光热材料应用于光热治疗，比如吲哚菁绿、聚苯胺、聚吡咯、碳纳米材料、半导体纳米粒子和一些其他的金属纳米粒子(金、银、铂)。然而，这些光热材料中的大部分或是在生物体内不可降解，或是药动性很差，或是有潜在的长期毒性的风险，因此它们在临床上的应用受到了极大的限制。因此，在生物体内可降解的、低毒性的、有良好药动学特性的、高肿瘤富集性的并且可被实时观测的光热材料的研发对于提高光热治疗的效果至关重要。制备连接了近红外荧光染料的纳米粒子，在特定波长激发下进行近红外荧光成像和光热治疗的文献已有报导。然而，因为这些材料的近红外荧光成像和光热治疗都是用同一波长激光激发，具有高荧光量子转化率的近红外荧光染料会降低光热转化的效率，而低荧光量子转化率的近红外荧光染料又不适合用于近红外荧光成像。要解决这个问题，将两种荧光染料内嵌到一个系统中也许是一个简单的解决方案，一种染料作为近红外荧光成像剂，另一种染料则作为光热转化剂。

近来，透明质酸因其对高表达于多种恶性肿瘤细胞的受体CD44的靶向性，已被连接于药物或纳米粒子上用于肿瘤的治疗。因为透明质酸骨架上有包括羧基和羟基在内的丰富功能基团，可以将其连接上各种诊断和治疗分子。除此之外，以透明质酸为基础的纳米粒子还可以通过疏水作用包载疏水性的诊断试剂。以透明质酸为基础的纳米粒子具有的肿瘤靶向性和多种功能基团为肿瘤的早期诊断和靶向治疗提供了可能性。