[发明专利]一种N-甲基-反式-4-羟基-L-脯氨酸晶体化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药合成技术领域，具体地说，涉及一种N-甲基-反式-4-羟基-L-脯氨酸晶体化合物及其备方法。

背景技术

N-甲基-反式-4-羟基-L-脯氨酸，是落花生枝叶中发现的主要水溶性成分，也是现有中药制剂花丹安神合剂的重要质量控制成分之一，但目前尚无简洁有效的方法从落花枝叶中系统分离得到高纯度的N-甲基-反式-4-羟基-L-脯氨酸。现有技术中有N-甲基-反式-4-羟基-L-脯氨酸可以通过反式-4-羟基-L-脯氨酸的N-甲基化来得到的报道。例如，2009年，TamimF.Braish(OrganicProcessResearch&Development2009,13,336–340)以反式-4-羟基-L-脯氨酸为起始原料，与甲醛反应后经5％Pd/CH₂(50psi)还原24h，得到非晶体结构状态的N-甲基-反式-4-羟基-L-脯氨酸[熔点：140-142℃，[α]_D²⁰＝-54.8°(c)1.18,H₂O)]，中国专利CN101851143A报道了一种胺和氨基酸烷基化的方法，亦以反式-4-羟基-L-脯氨酸为起始原料，于甲醇溶液中经10％Pd/CH₂还原48h，直接浓缩至干得到N-甲基-反式-4-羟基-L-脯氨酸[熔点：238-240℃，[α]_D²⁰＝-54.8°(c)0.13,MeOH]。上述制备方法虽然看似简单，但存在反应时间较长，反应不完全导致纯化难度大的问题。更重要的是，现有制备方法未见其晶型及其纯化工艺的研究报道。

发明内容

针对现有技术的上述不足之处，本发明的目的在于提供一种N-甲基-反式-4-羟基-L-脯氨酸晶体化合物及其制备方法。与现有技术方法相比，本发明首次公开了一种晶体化合物，同时本发明的制备方法不仅可以大大缩短反应时间，而且实验操作简单，合成试剂价廉易得。

本发明的上述目的是通过下述的技术方案加以实现的。

本发明提供一种N-甲基-反式-4-羟基-L-脯氨酸晶体化合物，其用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在13.0°、13.4°、13.9°、16.7°、12.6°、18.3°、20.3°、21.0°、21.6°、22.2°、23.0°、23.9°、25.5°、27.0°、28.0°、29.6°、30.7°、31.1°、32.3°、33.4°、34.4°、34.9°、35.2°和37.1°处显示出特征衍射峰。

本发明的合成方程式如下：

具体地，本发明提供的一种N-甲基-反式-4-羟基-L-脯氨酸晶体化合物的制备方法，具体步骤如下：

(1)还原胺甲基化

将反式-4-羟基-L-脯氨酸加入到含甲醛试剂的醇水溶液中，于40～100℃温度下加热搅拌0.5～2小时后，将溶液冷却至室温；再于冰浴条件下加入硼氢化试剂，加完后自然升至室温进行反应，反应结束后，浓缩反应液至无醇味，用酸调节浓缩液的pH值至5～7；其中：所述的硼氢化试剂选自LiBH₄，NaBH₄，KBH₄，NaBH₃CN或(CH₃COO)₃BHNa中的一种或几种；

(2)吸附过滤

将调pH值后的浓缩液，在20～80℃温度下用吸附剂吸附0.5～1.5h，之后趁热过滤，浓缩滤液得到N-甲基-反式-4-羟基-L-脯氨酸粗品；

(3)重结晶

将上述粗品加入到40～80℃的去离子水中至不再溶解，趁热过滤，所得滤液置于0～15℃温度下冷却析晶1～48h；过滤，醇水溶液洗涤，干燥后得到白色N-甲基-反式-4-羟基-L-脯氨酸晶体化合物。

本发明中，步骤(1)中，所述的甲醛试剂选自多聚甲醛、35～36wt％甲醛溶液或者三聚甲醛中的一种或几种。

本发明中，步骤(1)中，硼氢化钠试剂和反式-4-羟基-L-脯氨酸的摩尔比为0.25：1～0.5:1。

本发明中，步骤(1)中，所述的醇水溶液为浓度30～95wt％的甲醇水或者乙醇水溶液。