[发明专利]氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的酸加成盐及其在制备抗肿瘤的药物中的应用

说明书

本发明公开提供了氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的酸加成盐及其在制备抗肿瘤的药物中的应用。本发明公开提供了((3Z,6Z)‑3‑苯亚甲基‑6‑((5‑叔丁基‑1H‑咪唑‑4‑基)氘代亚甲基)哌嗪‑2,5‑二酮化合物酸加成盐的制备工艺，所得成盐化合物目的在于显著提高该化合物活性成分的溶解度和生物利用度，进而在此类抗肿瘤药物的疗效和剂型选择方面得到充分的体现和应用。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，涉及氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的酸加成盐及其在制备抗肿瘤的药物中的应用。

背景技术

((3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮是以海洋曲霉菌的环二肽Phenylahistin的衍生物脱氢苯基阿夕斯丁(Plinabulin，处于三期临床)为先导化合物，通过结构改造获得的一种新型微管蛋白结合剂，具有良好的抗肿瘤活性，并且能够克服紫杉醇的耐药性，它选择性作用于内皮微管蛋白的秋水仙碱结合位点附近，抑制微管蛋白聚合，阻断微管形成，使细胞停在有丝分裂早期，进而诱导细胞死亡。同时抑制新生血管生成，阻断癌细胞供养，从而协同抑制癌细胞的快速增值。具体结构式为：

经研究，(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的IC50低于其类似物plinabulin，但其水溶性较差，严重制约了其在临床药物中的应用。为提高((3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的成药溶解性和生物利用度，对其酸加成盐的研究显得尤为重要。

同时，关于(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮酸加成盐制备方法及其应用还未见报道。

发明内容

本发明提供了氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的酸加成盐及其在制备抗肿瘤的药物中的应用。

本发明进一步提供了(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮酸加成盐在制备抗肿瘤药物中的应用。

为实现本发明的目的，本发明采用以下技术方案予以实现：

本发明提供了氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的酸加成盐，所述氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的酸加成盐具有通式(Ⅱ)所示结构，它由具有通式(I)所示结构的氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物与酸反应生成：

通式(I)和(Ⅱ)中R₁为苯环上的一取代到五取代不等的多取代取代基，取代基选自氢原子、氘原子、卤素原子、羟基、甲氧基、氨基、苯基、氨基甲基苯基、苯甲酰基、C1-C24烷基、C2-C24烯基、C2-C24炔基、芳基烷基、杂环芳基烷基、C1-C24的酰基、C1-C24的烷氧基、羧基、羧酸酯基、酰胺基、N-单取代或N,N-双取代酰胺基、磺酸基、磺酸酯基、磺酰胺基、N-取代磺酰胺基、烷氧基、芳基烷氧基、烷硫基、氰基、氨基、取代的氨基、硝基；环烷基、环烯基、芳香基、取代的芳香基、芳香杂环基、芳氧基、芳酰基、环氧基、环酰基、芳香硫基、芳磺酰基；

R₂为氢原子或氘原子；

X₁为氧原子或硫原子，X₂为氧原子或硫原子；

X₃为-NH、氧原子或硫原子；

(A)_n中A代表酸，包括无机酸和有机酸，其中无机酸包括盐酸、硫酸、磷酸；有机酸包括甲磺酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、草酸、马来酸、富马酸、乙酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、抗坏血酸、烟酸、脂肪族或芳香族的羧酸或磺酸；n代表1/2、1或2。