[发明专利]AMPA受体增效剂的脑靶向前药及其医药用途

说明书

本发明涉及通式I化合物，或其异构体、可药用盐及溶剂化物；本发明还涉及包含通式I化合物或其异构体、可药用盐及溶剂化物，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的组合物；本发明还涉及通式I化合物，或其异构体、可药用盐及溶剂化物，用于与谷氨酸功能低下的病症、神经退行性疾病、呼吸抑制的疾病或症状的用途；特别是用于与AMPA受体有关的疾病或症状中的用途。

技术领域

本发明涉及用于预防和治疗脑机能不全的化合物、药物组合物和方法，所述预防和治疗脑机能不全包括增强脑网络中负责多种行为的突触的受体功能。所述脑网络涉及基本功能(例如：呼吸)，直至更复杂的功能(例如：记忆和认知)。不同脑区之间的神经元活性的不平衡可能导致多种障碍，所述障碍包括精神和神经障碍、呼吸抑制以及涉及神经营养因子缺乏的障碍，所述精神和神经障碍包括记忆损伤、帕金森病、精神分裂症、注意力缺陷和情感或情绪障碍。在特定方面，本发明涉及用于治疗上述病症的化合物以及使用所述化合物进行所述治疗的方法。

背景技术

在哺乳动物的前脑中，许多位点的突触释放的谷氨酸剌激两类突触后离子型谷氨酸受体。这两类受体通常指DL-α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)受体和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体。AMPA受体介导不依赖于电位的快速兴奋性突触后电流(快速EPSC)，而NMDA受体产生依赖于电位的迟慢兴奋性电流。对海马或皮质的切片的研究表明，介导快速EPSC的AMPA受体通常是在多数谷氨酸能突触中占优势的组分，并且AMPA受体的活性通常是NMDA受体活性的先决条件。

AMPA受体的表达遍布中枢神经系统。如Monaghan等在BrainResearch324：160-164(1984)中所报道的，在新皮质的浅层、海马的各主要突触区和纹状体复合体(striatalcomplex)中发现了高浓度的所述受体。动物和人类的研究表明，这些结构组织复杂的知觉一运动(perceptual-motor)过程，并为更高级的行为提供基础。因此，AMPA受体介导了负责许多认知活动的脑网络中的传递。另外，AMPA受体在对负责控制呼吸的吸气驱动进行调控的脑区中表达(Paarmann等，Journal of Neurochemistry，74：1335-1345(2000)))。

由于上述原因，调控并由此增强AMPA受体功能的药物可能对智力行为以及由药剂(例如：阿片样物质(opioids)和阿片剂(opiates))或其它方式诱发的呼吸抑制的逆转具有显著的有益效果。此类药物还应当有利于记忆编码。例如Arai和Lynch在BrainResearch598：173-184(1992)中所报道的，实验研究表明，增加AMPA受体介导的突触反应的大小可以强化对长期增强(long-term potentiation，LTP)的诱导。LTP是随已知在学习过程中大脑内发生的重复性生理学活动而产生的突触联系的强度的稳定增加。