[发明专利]一种长效双氯芬酸类透皮贴剂及其制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种长效双氯芬酸类透皮贴剂，可包含双氯芬酸类活性成份，具有长效的经皮渗透效果，可达到持久稳定的药物释放，属于医药技术领域。

背景技术

双氯芬酸及其盐形式(Diclofenac)，是一类重要的非甾体解热镇痛抗炎药(Non-steroidalAnti-inflammatoryDrugs，NSAIDs)，其药理作用主要为抑制机体内前列腺素(Prostaglandin，PG)的合成；PG具有高度的生物活性，参与机体发热、疼痛、炎症等多种病理过程。双氯芬酸通过与环氧化酶(Cyclooxygenase，COX)结合掩盖酶的活性中心，从而阻断该酶催化花生四烯酸(ArachidonicAcid，AA)转化为PG的代谢过程，镇痛的同时兼具抗炎作用，中枢副作用小、毒性低，是较好的镇痛药物，临床上广泛应用于骨关节和软组织疾病引起的炎性疼痛治疗。双氯芬酸钠镇痛抗炎作用强，是吲哚美辛的2～2.5倍，乙酰水杨酸的26～50倍；所需剂量小，口服每日所需剂量仅为75mg，服用后1～2小时内血药浓度达到峰值，且分子量较小。然而，双氯芬酸钠的肝脏首过作用强(损失约40％～50％)，且对消化道有强烈刺激性(胃肠道不良反应发生率高达19％)。有报道指出，长期服用胃黏膜损害发生率为35％～60％，溃疡发生率为10％～25％；并且半衰期短，每日需要服用三次，血药浓度波动较大。这些缺陷也使双氯芬酸钠口服给药面临很多问题，因此本发明旨在开发其透皮制剂，不仅降低胃肠不良反应，并且能够增加病灶部位的局部药物浓度，提高疗效。目前临床上广泛使用的双氯芬酸类药物已有双氯芬酸钠、双氯芬酸钾及双氯芬酸二乙胺等。国内市售的双氯芬酸类制剂有片剂、胶囊剂、贴剂和乳剂等。被广泛使用的外用制剂主要为诺华公司的双氯芬酸二乙胺乳胶剂，每日需涂抹3～4次，使用不方便。

透皮给药系统(TransdermalDrugDeliverySystem，TDDS)出现于20世纪80年代，近些年来引起了极大关注与研究热情。与传统制剂相比，TDDS有其独特的优势，如给药方便，经皮吸收后直接进入体循环避免首过效应和胃肠道不良反应；可达到长效缓释效果，降低血药浓度波动引起的不良反应；中断给药方便等。常见的透皮贴剂类型分为以下四种：单层药物黏胶分散型，多层药物黏胶分散型，液体储库型和高分子骨架型。单层药物黏胶分散型透皮给药系统(DrugInAdhesive，DIA)是指将药物和渗透促进剂等其他成分共同溶解在压敏胶基质中，压敏胶即起储库作用，又起到粘贴皮肤的作用。这种制备工艺相对简单，药物分布均匀，可以达到长效缓释的效果，是目前研究最多的透皮贴剂类型；与液体储库贴片或聚合物储库贴片相比，制备工艺简便，成本低，没有储库破损导致药物突释的风险。DIA贴剂要求药物、溶剂、渗透促进剂、压敏胶以及其他成分有良好的相容性，药物能够持续均衡的从压敏胶中释放。

目前，经皮给药系统中广泛使用的三类医用压敏胶分别为：聚异丁烯类(PIBs)，聚硅氧烷类(Silicones)和聚丙烯酸酯类(Acrylics)。其中聚异丁烯类(PIBs)最先且最为广泛被应用于医用压敏胶领域，如供局部使用的止痛抗炎贴剂(CN028014111)，含有非甾体类消炎镇痛剂的贴剂(CN200480007150)和消炎镇痛外用贴剂(CN102791267A)等相关专利，但如今已被公认对皮肤有刺激性，且聚异丁烯类压敏胶无法预先制备，往往需要现配现用，为制剂的生产过程带来不便利因素。第二类聚硅氧烷压敏胶(SiliconesPSA)，与皮肤亲和性好，如具有可调节封闭性的贴剂(CN103826619A)等相关专利，但基质对除乙酸乙酯以外的有机溶剂和水均没有良好的相容性，所以在制备过程中需使用一定量的有机溶剂将药物分散于黏胶基质，也因此限制了其使用范围。第三类聚丙烯酸酯压敏胶(AcrylicsPSA)，柔顺性好，皮肤亲和性高，而且对各类有机溶剂(如甲醇，乙醇，丙酮等)均有一定的耐受性，是三种聚合物中最适宜作为医用压敏胶的一种，但是常用的丙烯酸酯黏胶基质通常会添加增塑剂达到适宜的黏附性，如双氯芬酸钠贴剂及其制备方法(CN1215838C)等相关专利，常用的增塑剂如柠檬酸、柠檬酸酯、琥珀酸、琥珀酸酯等，一方面额外添加增塑剂给生产过程带来不便，另一方面如柠檬酸类的增塑剂不但会改变贴剂基质的pH影响制剂的稳定性，而且存在降低药物经皮渗透率的风险。