[发明专利]取代2,4-(1H,3H)嘧啶二酮作为PARP抑制剂及其应用

说明书

本发明涉及一类取代2，4‑(1H，3H)嘧啶二酮类衍生物、及其作为治疗上有效的多聚(ADP‑核糖)聚合酶(PARP)抑制剂的应用。具体的，本发明涉及一种通式(I)所示的新的取代2，4‑(1H，3H)嘧啶二酮类衍生物、及其药物组合物，作为选择性PARP‑1/2抑制剂在预防或治疗与PARP‑1/2相关疾病中的用途。

技术领域

本发明涉及取代2，4-(1H，3H)嘧啶二酮类化合物、及其作为治疗上有效的多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂的应用。

背景技术

PARP是聚二磷酸腺苷核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase]的简称，是一种与单链DNA损伤修复密切相关的核酶，对修复DNA的损伤并维持基因组的完整起着关键作用。PARP是个大家族，包括18种亚型(Ame，J.C.，C. Spenlehauer，and G.deMurcia.Bioessays 26：882-93.)。在PARP中，仅PARP-1 和PARP-2涉及DNA单链断裂的修复。其中PARP-1在真核细胞内含量最高，其功能研究也最为深入。PARP-1介导的DNA修复起着多重分子生物学效应：一方面PARP能修复因氧化或化疗药物引起的DNA受损，是导致化疗或放疗耐药的重要因素；另一方面，按照合成致死理论，两个基因之间若存在合成致死作用，当其中任何一个基因单独受到抑制或发生突变时，细胞的生存不受影响，但同时抑制两个基因将导致细胞凋亡(Kraus W.L.and Lis，J.T.(2003). Cell 113：677-683；Ame，J.C.，C.Spenlehauer，and G.de Murcia.Bioessays 26：882-93.)。

PARP-1/2被召集至DNA损伤位点，并且在通过其锌指进行DNA结合后活化，然后在组蛋白谷氨酸残基上聚(ADP-核糖)化[poly(ADP-ribose)ation]。这生成高度带负电的ADP-核糖链、其依次导致通过碱基切除修复机制使损伤DNA 解旋和修复。PARP-1负责大部分与PARP活性相关的DNA损伤(＞90％)。由于其多功能作用，PARP-1/2的活化已在多种人类疾病中起到作用，如癌症、中风、心肌梗塞、炎症、高血压、动脉粥样硬化和糖尿病。

放射和化疗是用于癌症治疗的两种重要治疗方法。电离放射和DNA-甲基化剂通过涉及DNA单链断裂的机制杀死癌细胞。但单链断裂激活PARP-1并且启动碱基切除修复机制以修复损伤，造成药效降低或产生抗药性。当PARP-1活性被抑制时，单链DNA变得持久，其导致基因组异常和凋亡，最终细胞死亡(Dantzer， F.，G.de La Rubia，et al.Biochemistry2000；39：7559-69)。因此，PARP-1抑制剂可用作辅助抗癌剂，以加强放射和化疗的临床效果(Plummer R，Jones C，et al.Clin Cancer Res.2008Dec 1；14(23)：7917-23)。

乳腺癌和卵巢癌是造成女性死亡的主要疾病。乳腺癌中BRCA1或BRCA2 突变占全部乳腺癌的3-5％，在卵巢癌中占比达5％以上(R.Wooster and B.L. Weber(2003).N.Engl.J.Med.348(23)：2339-2347)。三阴性乳腺癌是指缺乏雌激素以及孕激素受体、也不表达HER2的乳腺癌，这类患者约占了全部乳腺癌的 15％，对目前的雌激素治疗以及HER2靶向治疗均无反应，尚无标准治疗方案。 BRCA1/2在通过被称为同源重组的机制进行的DNA双链断裂修复中起着不可或缺的作用。BRCA1/2基因缺陷细胞不能修复DNA双链断裂，而主要依赖于 PARP-1/2介导的碱基切除修复，以保持遗传完整性。PARP-1活性的抑制导致BRCA1/2基因缺陷癌细胞的合成致死性(Bryant，H.E.，N.Schultz，H.D.Thomas，et al.(2005).Nature.434：913-917)。因此，PARP-1/2抑制剂可通过缺陷性DNA修复机制作为癌症治疗的单一药剂。